GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
EPIDEMIOLOGÍA
El cáncer de cérvix es el segundo cáncer en frecuencia a nivel mundial entre las mujeres, pero con grandes diferencias territoriales en cuanto a incidencia y mortalidad.
En 2012, se estimó que hubo aproximadamente 527.600 nuevos casos de cáncer cérvix y 265.700 muertes por año (26). La mayor parte de la incidencia y la mortalidad (aproximadamente el 85% y el 90%, respectivamente) se producen en regiones en vías de desarrollo.
La incidencia de cáncer de cérvix en España se encuentra dentro del segmento bajo europeo, con una media de 7.7 nuevos casos x 100.000 mujeres/año. Por lo tanto, le sitúa en el doceavo lugar en tumores en mujeres de todas las edades, pero en segundo lugar en el grupo de edad comprendido entre 15-44 años.
Dentro del territorio español se observan también diferencias marcadas, con una incidencia de 8.8 x 100.000 mujeres/año según los datos del registro de tumores de Tarragona, frente a 3.8 x 100.000 mujeres/año del registro de Navarra (REDECAN 2014).
De forma global, el cáncer de cérvix provoca una mortalidad de 1.9 x 100.000 mujeres/año, siendo la quinceava causa de muerte por cáncer entre las mujeres en general, pero la tercera en las mujeres de 15-44 años de edad.
FISIOPATOLOGÍA
El principal factor de riesgo del cáncer cérvix es la infección por HPV (27). En ese sentido, los siguientes son otros factores de riesgo del cáncer de cérvix:
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Número elevado de partos e infección por el VPH.
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Tabaquismo e infección por el VPH.
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Consumo prolongado de anticonceptivos orales e infección por el VPH.
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Inmunodepresión.
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Edad temprana en el momento de la primera relación sexual.
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Número elevado de parejas sexuales.
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Exposición al dietilestilbestrol en el útero.
El factor desencadenante de la transformación del epitelio del canal cervical a cáncer de cérvix es la infección por el HPV. Los HPV de alto riesgo (16, 18, 31, 33 y 45) son responsables de casi el 90% del total de casos de cáncer de cérvix.
Con frecuencia, los cánceres inducidos por HPV tienen secuencias virales integradas en el DNA celular. Algunas de las proteínas del HPV, como E6 y E7, actúan como oncogenes promoviendo la proliferación celular y la transformación neoplásica:
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La proteína diana más importante de E7 es la proteína del retinoblastoma (pRb). pRb inhibe el factor de trascripción E2F (principal regulador del ciclo celular) de forma que, cuando pRb libera E2F, éste activa la trascripción de las ciclinas (proteínas implicadas en la progresión en el ciclo celular). En presencia de E7, éste se une a Rb inactivándolo, de manera que la célula entra en la fase S del ciclo celular y se activa la maquinaria de replicación del DNA, necesaria para la amplificación del genoma viral. La proteína E7 de algunos serotipos de HPV (16 y 18) tiene una mayor afinidad por pRb, lo que podría contribuir a explicar el diferente potencial oncogénico de estos serotipos en concreto.
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Por su parte, el producto del gen E6 media la ubiquitinización y la consecuente degradación de la proteína TP53. La proteína TP53 tiene una función central en la reparación del DNA dañado y en la activación de la muerte celular programada (apoptosis) cuando las lesiones no pueden repararse. La proteína TP53 es por ello fundamental para mantener la integridad del genoma y destruir las células dañadas, potencialmente oncogénicas.
La acción conjunta de E7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando TP53) produce un efecto sinérgico en la activación del ciclo celular, dando como resultado la proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus que, asociado al efecto antiapoptótico resultante de la inactivación de TP53, es una potente combinación oncogénica.
El cáncer de cérvix normalmente tiene origen en la zona de transformación del canal endocervical. En el proceso de oncogénesis existe una infección del HPV que afecta inicialmente a las capas basales del epitelio, asociando inicialmente displasia cervical grave y carcinoma in situ, y progresando a carcinoma invasor a largo plazo.
La neoplasia progresa por rotura de la membrana basal e invasión del estroma cervical. En esta fase, el tumor puede ser visible como una ulceración superficial, un tumor exofítico del exocérvix o una infiltración del endocérvix. Si no se trata, puede progresar localmente con invasión de los fórnices vaginales o paracervicales, parametrios, vejiga y/o recto.
La diseminación linfática más frecuente es en los ganglios parametriales y en los ganglios ilíacos externos. La incidencia de metástasis en ganglios paraaórticos varía con el estadio, siendo más alta en los estadios más avanzados. Las diseminaciones metastásicas más frecuentes tienen lugar en pulmón, hueso y cerebro.
La historia natural de los tumores cervicales también es dependiente de la histología de los tumores: mientras que las neoplasias escamosas son más agresivas localmente, los adenocarcinomas tienden a diseminar más frecuentemente por vía linfática y hematógena.
La clasificación vigente de la WHO contempla las siguientes tipologías histológicas (2):
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Carcinoma escamoso (queratinizante, no queratinizante, papilar, basaloide, verrucoso, escamoso-transicional, similar a linfoepitelioma).
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Adenocarcinoma (endocervical, mucinoso, villoglandular, endometrioide).
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Adenocarcinoma de células claras.
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Carcinoma adenoescamoso.
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Carcinoma de células vidriosas.
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Carcinoma quístico adenoideo.
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Carcinoma basal adenoide.
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Carcinoma de células pequeñas.
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Carcinoma indiferenciado.
SINTOMATOLOGÍA
La enfermedad en fases incipientes es frecuentemente asintomática. Los síntomas habituales son el sangrado genital anómalo y post-coital y la presencia de flujo sanguinolento y/o maloliente.
El dolor pélvico, síntomas urinarios (disuria, hematuria e incluso insuficiencia renal por hidronefrosis en los estadios IIIB), síntomas rectales (tenesmo rectal, rectorragia) y linfedema en extremidades inferiores son indicativos de estadios más avanzados.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de sospecha se puede establecer por dos vías (véase Figura 2):
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Con lesión macroscópicamente visible en la exploración clínica.
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Sin lesión visible macroscópicamente, habitualmente por detección de una alteración en la citología de cribado.
En cualesquiera de los casos el diagnóstico de confirmación requiere de biopsia.
La resonancia magnética (RM) es la técnica de elección (28) para valoración de estructuras pélvicas y es superior a la tomografía computarizada (TC) para la valoración de extensión local de la tumoración. Además, es igual o superior para la valoración ganglionar. Asimismo, es superior a la TC para la valoración de infiltración parametrial y de órganos adyacentes (vejiga y recto).
La TC es útil para evaluar la afectación ganglionar y a distancia. Sin embargo, la técnica de elección para la evaluación ganglionar es el análisis patológico de los ganglios linfáticos regionales, aunque en estadios iniciales puede considerarse el estudio del ganglio centinela.
La afectación ganglionar es el factor pronóstico más importante en estadios iniciales en cáncer de cérvix, con una tasa de supervivencia a 5 años que disminuye independientemente del T inicial.
En caso de sospecha de invasión rectal o vesical, debe efectuarse rectoscopia y cistoscopia con biopsia de las áreas sospechosas.
Estado ganglionar es el factor pronóstico más importante. La TC y la RM tienen baja sensibilidad para detectar enfermedad ganglionar <1cm (38% y 89%, respectivamente) con una especificidad de 78% y 99%.
La PET-TC ha demostrado una alta sensibilidad con una especificidad del 94%, VPP del 54% y VPN del 88%. No obstante presenta un valor de falsos negativos del 8-24%. Por lo tanto, se recomienda realizar linfadenectomía para-aórtica inframesentérica. Si hay sospecha de infiltración vesical y/o rectal por imagen, se recomienda realizar cistoscopia y/o rectoscopia.
ESTADIFICACIÓN
La estadificación de la InterantionalFederation of Gynecology (FIGO) clasifica el cáncer de cérvix en estadios teniendo en cuenta el tamaño tumoral, la afectación vaginal y parametrial, y la extensión a órganos adyacentes como vejiga y recto, todo ello mediante la exploración física de la paciente.
En 2018 esta clasificación fue revisada y actualizada incluyendo hallazgos radiológicos y patológicos, obteniendo así grupos pronósticos más precisos (29). Uno de los cambios más importantes es la incorporación de la afectación ganglionar en el estadio III, reflejando así su importancia como factor pronóstico.
No obstante, las guías europeas plantean la estadificación utilizando la clasificación TNM puesto que integra el examen ginecológico, las pruebas de imagen y la valoración ganglionar, puesto que este último representa el factor pronóstico más significativo.
Por tanto, se recomienda la estadificación mediante la clasificación AJCC asociándose el estadio FIGO correspondiente. (véase Tabla 4).
Los factores pronóstico en cáncer de cérvix indican el riesgo de recidiva, condicionando el tratamiento quirúrgico y adyuvante. Se dividen en los siguientes:
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TNM y estadio de la FIGO.
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Tipo histológico.
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Profundidad de invasión del estroma cervical.
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Presencia o ausencia de invasión linfovascular.
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Presencia de metástasis a distancia.
Ante la presencia de unos o varios de estos factores, las pacientes se clasifican en grupos de riesgo de recidiva según criterios anatomopatológicos después de la cirugía:
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Riesgo alto de recidiva (sólo es necesario la presencia de uno de ellos):
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Márgenes quirúrgicos positivos.
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Afectación ganglionar.
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Afectación parametrial microscópica.
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Cirugía incompleta.
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Riesgo intermedio de recidiva (requiere la presencia de todos los factores):
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Tamaño tumoral superior a 4cm
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Infiltración profunda del estroma cervical (>1/3)
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Invasión del espacio linfovascular
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Riesgo bajo de recidiva: en ausencia de criterios de alto o riesgo intermedio ya descritos.
ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO
