GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
TUMORES DEL SNC: GLIOMA DE ALTO GRADO.
EXPOSICIÓN
Varón de 56 años, que es derivado por su Médico de Atención Primaria al servicio de Urgencias por un cuadro de 48 horas de evolución consistente en pensamiento incoherente, con dificultad para la expresión verbal, alteración de la memoria reciente, sin otra anormalidad. A la exploración el paciente presentaba desorientación temporal, memoria anterógrada alterada y pensamiento incoherente. Se le realiza un TC craneal donde informan de una voluminosa lesión intraparequimatosaperisilviana izquierda con escaso edema perilesional y efecto masa sobre la línea media y los surcos vecinos, que ocasiona herniación transtentorial y presenta extensas áreas de necrosis central, sugerentes de tumor de alto grado.
Ingresa a cargo de Neurocirugía, solicitando una RM craneal (12/2/16) donde evidencian una voluminosa lesión intraparenquimatosa en región temporoparietal izquierda, de intensidad heterogénea en T1 y T2, que no presenta restricción significativa en la secuencia de difusión, y muestra un realce igualmente heterogéneo, aunque principalmente de distribución periférica. Presenta focos de hemorragia en su interior. Asocia discreto edema perilesional, así como efecto de masa, principalmente sobre el ventrículo lateral ipsilateral y mesencéfalo, con incipiente herniación uncal.
Es intervenido el día 17 de febrero por el servicio de Neurocirugía, realizando una extirpación subtotal del tumor.
El diagnóstico anatomopatológico definitivo fue de Glioblastoma. Estudio inmunohistoquímico: ATRXno hay pérdida de expresión. Ki67: 59%. No se detecta metilación del promotor de MGMT. IDH1 no mutado.
VALORACIÓN DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA Y DISCUSIÓN DEL CASO
El paciente tiene indicación de recibir radioterapia postoperatoria en lecho quirúrgico y resto tumoral junto con quimioterapia concurrente, tras realizar la máxima resección posible, que marca el pronóstico de la enfermedad.
La indicación de radioterapia postoperatoria quedó establecida en un estudio de 1978 realizado por Walker et al, en el que observaron que en los brazos que recibían radioterapia, la supervivencia se duplicaba respecto de no administrarla (36 vs 14 semanas)1.
El estudio que ha cambiado la práctica clínica y ha establecido el estándar actual de tratamiento fue el publicado el 2005 por Stupp et al. 573 pacientes diagnosticados de glioblastoma se aleatorizaron a recibir radioterapia postquirúrgica 60 Gy a 2 Gy/fracción versus el mismo tratamiento con temozolomida concurrente durante toda la irradiación (75mg/m2/día) seguido de 6 ciclos de temozolomida adyuvante, 150-200 mg/m2/día, 5 días al mes. Observó un aumento de supervivencia significativo (12,1 versus 14,6 meses) a los 12 meses, y una mayor tasa de supervivencia a 2 años (largos supervivientes) que aumentó del 10 al 24%, presentando un perfil de tolerancia aceptable2.
El esquema ha demostrado mayor eficacia en pacientes que presentan metilación del gen promotor MGMT, según los resultados comunicados por Hegi et al3.
Se han probado tratamientos como el TTF, que añaden a los ciclos adyuvantes de temozolomida la aplicación de campos eléctricos locales de baja frecuencia, y que en el estudio de Stupp et al de 2017 muestra un aumento de supervivencia libre de progresión y global significativo (6 vs 4 meses, 20 vs 14 meses)4.
El beneficio en supervivencia de este esquema para el glioblastoma es extrapolable para el astrocitoma anaplásico.
PRUEBAS A SOLICITAR
Para preparar el tratamiento necesitamos realizar un TAC de planificación con máscara termoplástica de inmovilización. Se puede realizar con contraste en algunos casos (por ejemplo, si no es posible RM), aunque las guías ESTRO de delimitación de volúmenes aconsejan no poner contraste para no confundir en la definición de la imagen. Además, se realizará una RM craneal con contraste con reconstrucción volumétrica, prueba sobre la que realmente se determinará el volumen tumoral. Ambas pruebas no deben separarse más de dos semanas.
Para la delimitación de volúmenes, determinamos6,7:
-
GTV: Incluye la cavidad quirúrgica más cualquier realce residual tumoral en secuencias T1 con contraste. Las guías de la RTOG incluyen edema perilesional como parte del GTV. Sin embargo, las de la EORTC adoptadas por la ESTRO no incluyen el edema, basándose en estudios de recaídas centrales, marginales o a distancia según se incluyeses o no el edema, que no encontraron diferencias significativas. En casos de glioblastoma secundario (IDH mutado) puede ser necesarios incluir áreas sin realce en T1 pero que se ven como una hiperintensidad en T2/FLAIR.
-
CTV: GTV más 2 cm teniendo en cuenta ajustarnos a las barreras anatómicas, siempre y cuando éstas no hayan sufrido una disrupción por el tumor o la extirpación.
-
PTV: CTV más un margen de incertidumbre de 3-5 mm según la técnica realizada, el tipo de máscara, el empleo de IGRT…
OTRAS SITUACIONES CLÍNICAS
Paciente de iguales características pero de 79 años.
En pacientes de edad avanzada, los gliomas de alto grado presentan peor pronóstico. Se han buscado esquemas de tratamiento que mejoren el control, pero con perfiles de tolerancia adecuados a esa franja de edad. Parece que la resección quirúrgica, si el estado general lo permite, debe ser lo mayor posible también en estos pacientes.
En 2017 Perry et al publicaron un estudio aleatorizado con 562 pacientes mayores de 65 años, con dos brazos, uno recibe radioterapia en ciclo corto de 40.05 Gy en 15 fracciones y el otro brazo el mismo esquema junto con temozolomida 75 mg/m2/día toda la irradiación. La supervivencia global (9,3 vs 7.6 meses) y la supervivencia libre de progresión (5,3 vs 3,9 meses) aumentaron de manera significativa con el esquema combinado5.
Por lo tanto, en pacientes mayores se pueden plantear esquemas de concurrencia hipofraccionados con radioterapia 40 Gy en 15 fracciones y temozolomida. En caso de no candidatos a quimioterapia se puede plantear radioterapia exclusiva hipofraccionada.
TÉCNICA DE TRATAMIENTO
Dosis
Un estudio de 1979 realizado por Walker et al analizó distintos niveles de dosis para glioblastoma, testando 45, 50, 55 y 60 Gy, llegando a la conclusión de que las mejores tasas de supervivencia se presentaban administrando 60 Gy en fracciones de 2 Gy8.
Dosis superiores no demostraron beneficio, aunque actualmente se ha retomado la realización de ensayos clínicos de escalada de dosis apoyándose en la mejora de las técnicas diagnósticas (RM, PET, SPECT) que posibilitan una mejor definición, y las nuevas técnicas de alta conformación de dosis (IMRT/VMAT).
Esta escalada de dosis en estudios más actuales y en marcha se asocia a esquemas hipofraccionados con boost integrado en las zonas de alto riesgo y captación con márgenes reducidos, para tratar de mejorar el control, intentando administrar a esas zonas, dosis equivalentes a más de 70 Gy9.
Toxicidades
Es importante una correcta delimitación de los órganos de riesgo para mejorar la precisión de la planificación y mejorar la tolerancia de los órganos de riesgo. En 2015, Scoccianti et al publicaron una guía para la correcta delimitación de los órganos intracraneales10.
Las dosis limitantes en órganos de riesgo se resumen en la siguiente tabla, basada en QUANTEC y la guía de Scoccianti10,11.
Tumor con codeleción de 1p19q
En ese caso estamos ante un diagnóstico de un oligodendroglioma anaplásico, en caso de existir datos de anaplasia, proliferación microvascular o necrosis.
Para esta estirpe tumoral, dos estudios fase III han marcado el tratamiento estándar con radioterapia y quimioterapia secuenciales.
El primer estudio es el RTOG 9402, con 291 pacientes aleatorizados a recibir radioterapia sola o seguida de 4 ciclos de PCV. Se administró hasta una dosis de 59.4 Gy a 1.8 Gy/fracción. La supervivencia mediana se duplicó con el esquema combinado, de 7,3 a 14,7 años. El estudio incluía tumores considerados oligodendrogliomas por criterios histológicos, pero no moleculares, y se vio que en pacientes sin codelección, no había diferencias en supervivencia12.
El segundo estudio es el EORTC 26952 que publicó resultados similares en 2013 de 368 pacientes con los dos mismos brazos que el estudio de la RTOG, encontrando una diferencia en supervivencia global, de 42,3 a 30,6 meses a favor del brazo de tratamiento combinado13.
Reirradiación
Pasados 14 meses del tratamiento inicial, habiendo recibido TMZ y Avastín en segunda línea por una recaída a los 10 meses, se objetiva una clara progresión, que es irresecable. ¿Cuál sería el posible tratamiento adicional?
Realizando una adecuada selección de pacientes por su índice de Karnofsky, el tiempo a la progresión, y dosis recibida por los órganos de riesgo, se han ensayados distintos esquemas de reirradiación que incluyen 37.5 Gy en 15 fracciones, 30-35 Gy en fracciones de 5 Gy… que han demostrado aumentar el tiempo a la recurrencia y mejorar el control local en pacientes con pocas alternativas terapéuticas. En un reciente metaanálisis se obtuvieron buenos resultados de supervivencia a 6 meses (73%) y a 12 meses (36%), supervivencia libre de progresión a 6 meses (43%) y a 12 meses (17%) con toxicidad mayor de grado III en tan solo un 7 % de los pacientes16.
Seguimiento
Debe realizarse un seguimiento estrecho en gliomas de alto grado, ya que la recaída tiene una frecuencia alta y puede progresar rápidamente. Solicitaremos RM a las 4 semanas después de terminar la radioterapia. Posteriormente se realizarán cada 3-4 meses durante 3 años y posteriormente cada 6 meses indefinidamente14.
Los estudios de imagen deben incluir un análisis comparativo evolutivo realizado por un neurorradiólogo, basado en los criterios RANO, que establece 4 categorías de respuesta en respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o progresión15.
