GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
INTRODUCCIÓN
El cáncer de vejiga es el décimo tipo de cáncer más común en ambos sexos a nivel mundial, siendo más frecuente en varones que en mujeres, con una proporción de 4:1, según datos de GLOBOCAN 2018[84].
En España la incidencia es muy elevada, con unas cifras estimadas en 2018 por GLOBOCAN de 18.300 casos y una mortalidad de 5.600 pacientes, siendo la cuarta causa de cáncer en varones.
Aparece con mayor frecuencia en adultos, con un promedio de edad de 70 años [85]. En menores de 40 años es poco frecuente y con características de mayor benignidad.
FACTORES DE RIESGO
El desarrollo del cáncer vesical es multifactorial, estando implicados factores genéticos, moleculares y ambientales. El principal factor de riesgo es el consumo de tabaco. Los fumadores tienen una incidencia de cáncer de vejiga de 2 a 4 veces superior que los no fumadores[86]. Este riesgo está relacionado con la cantidad de cigarrillos, los años de consumo y el grado de inhalación del humo. Aproximadamente el 50% del cáncer de vejiga en varones se debe al consumo de tabaco. Continuar con el hábito tabáquico después del diagnóstico se relaciona con un peor pronóstico, incluso cuando de trate de un cáncer no invasivo al diagnóstico[87].
El segundo factor de riesgo del cáncer vesical es la exposición laboral a determinados compuestos químicos como las anilinas, benzidina y en trabajadores del caucho, cuero, pinturas y aluminio. Otros factores como la cistitis crónica por sondajes prolongados y cálculos, o las cistitis por Schistosoma haematobium se relacionan frecuentemente con el desarrollo del carcinoma espinocelular.
Tratamientos quimioterápicos con ciclofosfamida y radioterápicos sobre pelvis también están relacionados con el cáncer de vejiga.
HISTOLOGÍA
En cuanto a la histología[88], el 98% derivan del epitelio (epiteliales): Siendo los más frecuentes los uroteliales o carcinoma de células transicionales (CCT) (90%). Mucho menos frecuentes son los epidermoides (6%), los adenocarcinomas (2%) y los microcíticos. Entre los no epiteliales se encuentran, entre otros, el leiomiosarcoma y el rabdomiosarcoma. Los carcinomas uroteliales se clasifican como de grado bajo o alto, según la extensión de la anaplasia nuclear y las anomalías arquitectónicas.
DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
La hematuria asintomática es el principal síntoma[89](85%). Suele ser total, macroscópica e intermitente. La sintomatología del tracto urinario inferior de carácter irritativo es menos frecuente y más típica del CIS. Otros síntomas menos frecuentes son dolor lumbar secundario a obstrucción ureteral, edema de MMII o la presencia de una masa en pelvis.
La citología de orina es una prueba diagnóstica con una alta especificidad pero con baja sensibilidad[90] (la sensibilidad aumenta en muestras obtenidas por lavado vesical y en tumores de alto grado). Es más útil en el seguimiento de pacientes con neoplasias uroteliales. Si se toman muestras adecuadas, se pueden detectar hasta el 90% de los carcinomas uroteliales de grado alto recurrentes en las muestras citológicas, y el VPP es del 90%.
El “gold estándar” del diagnóstico es la cistoscopia con Resección Transuretral (RTU). La cistoscopia[91] confirma la existencia de neoplasias vesicales y da información sobre diferentes características de las mismas: la morfología tumoral, su localización, número y tamaño. Permite examinar el interior de divertículos, así como los meatos ureterales. La instilación de hexil-amonilevulinato (HAL)[92], que provoca la fluorescencia del tejido patológico cuando se ilumina con la luz apropiada, presenta una sensibilidad del 98% en la detección de las lesiones malignas de la vejiga y un 100% en el CIS.
La resección transuretral tumoral[93] permite confirmar el diagnóstico histológico de la lesi
59-162etralrar el grado citolapropiada.oides (6%), los adenocarcinomas (2%) y los microcrado)ón y el grado. Además, debe ser completa, con el fin de determinar la profundidad de infiltración tumoral. Estos factores se utilizan para estimar la probabilidad de recurrencia y progresión a un estadio más avanzado.
Debido a la frecuencia de carcinoma in situ asociado, se deben tomar biopsias de las zonas sospechosas o biopsias randomizadas. Así mismo, se deben tomar muestras de la uretra prostática en casos de tumor del trígono o del cuello vesical al igual que descartar la presencia de otro tumor sincrónico en el resto de la vía urinaria.
Una vez obtenido el diagnóstico histológico, se completará la estadificación[94] mediante TC o RM abdómino-pélvica. En el caso de tumor músculo-invasivo, se ampliará el estudio con TC torácico o radiografía pulmonar (PA y lateral). Cuando no sea posible la realización de TC o RM se puede utilizar la ecografía abdominal junto con la ureteropielografía retrógada. La gammagrafía ósea estará indicada en pacientes de alto riesgo sintomáticos o que presenten datos de laboratorio sospechosos de metástasis óseas.
El PET/TC[95] puede ser beneficioso en pacientes seleccionados con T2 (enfermedad invasiva muscular) y en pacientes con enfermedad ≥cT3, pero no permite definir la anatomía del tracto urinario superior. También puede utilizarse en casos en los que se sospecha o se documenta previamente la presencia enfermedad metastásica.
Habitualmente se usa el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (tabla1), así como su clasificación según grupos pronósticos (tabla2).
TRATAMIENTO
El 75% de los tumores vesicales se diagnostican en estadio de carcinoma de vejiga no músculo-invasivo (CVNMI). Son tumores más superficiales (Ta, T1 y Tis), que se tratan mediante RTU y tienen alta tendencia a la recurrencia, local o en otra zona vesical. La recurrencia puede aparecer como mismo estadio o como un estadio más avanzado. El grado tumoral, el tamaño y la multicentricidad son factores relacionados con la probabilidad de recaída. Entre un 31% y un 78% de los pacientes con CVNMI tienen una recidiva en los 5 años desde el diagnóstico.[96]
El otro 25% son los carcinomas vesicales músculo-invasivos (CVMI), con afectación, al menos, de la muscular propia. La profundidad de la invasión es el factor determinante más importante del pronóstico y el tratamiento. La mayoría de los tumores musculares invasivos son carcinomas uroteliales de alto grado y requieren tratamiento adicional después de la RTU inicial.
Cáncer de vejiga no músculo-invasivo
El tratamiento del CVNMI incluye la RTU con instilación inmediata (en las primeras 24 h.) de quimioterapia (Gemcitabina o Mitomicina-C) para prevenir el implante de células tumorales y la recurrencia temprana (categoría 1). Se ha demostrado que la quimioterapia intravesical inmediata[97], disminuye la recurrencia en algunos subgrupos de pacientes.
En los tumores cTa de alto grado y en los cT1 de bajo y alto grado está indicado el tratamiento inmunoterápico intravesical con bacilo de Calmette Guerin (BCG) (categoría 1) o quimioterapia intravesical. Se ha observado que la BCG intravesical tras RTU es superior a RTU sola o a RTU y quimioterapia vesical, en la prevención de recurrencia en estos pacientes[98].
En pacientes cT1 de alto riesgo, si la resección completa no es posible debido al tamaño y ubicación del tumor, no hay músculo en la muestra, o hay presencia de invasión linfovascular, se recomienda repetir la RTU. En un ensayo[99] de 142 pacientes con tumores pT1, randomizados a una segunda RTU vs no repetición de la RTU, la supervivencia libre de recidiva a tres años fue significativamente mayor en el brazo de RTU repetida versus el brazo de control (69% versus 37%, respectivamente), especialmente entre los pacientes con tumores de alto grado.
En los tumores de alto riesgo (alto grado, Cis, T1 con infiltración de conectivo) hay que realizar tratamiento de mantenimiento con BCG. Está demostrado[100] que un tratamiento de inducción con BCG seguido de un régimen de mantenimiento conlleva mejores resultados que la quimioterapia intravesical.
En algunos casos puede estar indicada la cistectomía radical: Tumores T1 con invasión linfovascular o características micropapilares, T1 G3 grandeso difusos que no pueden ser resecados completamente, adenocarcinomas o epidermoides puros o mujeres con Cis en cuello de vejiga o uretral
Cáncer de vejiga músculo-invasivo
La cistectomía radical (CR) con linfadenectomía extendida y desviación urinaria es el tratamiento de elección para los pacientes con CVMI[101]. Sin embargo, alrededor del 50% de los pacientes con CVMI desarrollarán enfermedad metastásica después de someterse a CR, y sólo el 25-35% con tumores pT3-pT4 (y/o con compromiso de ganglios linfáticos malignos) siguen vivos 5 años después de la cirugía.
En varones se realiza una cistoprostatectomía que incluye vejiga, próstata, vesículas seminales, uréteres distales y uretra proximal. Además linfadenectomía de las cadenas pélvicas. En la mujer incluye vejiga, útero, uréteres distales, cara anterior de vagina y uretra (si margen uretral afectado por tumor) y cadenas ganglionares pélvicas. Una linfadenectomía pélvica extendida[102] (incluyendo la cadena ilíaca común y paraaórticos bajos), aumenta el rendimiento de los ganglios positivos, y puede estar asociado con una mejor supervivencia y una menor tasa de recurrencia pélvica.
La quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino ha mostrado un beneficio de supervivencia en comparación con la cirugía sola, en pacientes con estadio clínico cT2-T4aN0M0 que son candidatos para CR o radioterapia definitiva[103].
Se recomienda la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino para el cáncer de vejiga T2-T4aN0M0[104]: Nivel de evidencia I. Grado de recomendación A.
En pacientes no aptos para el cisplatino, no se recomienda la quimioterapia neoadyuvante: Nivel de evidencia I. Grado de recomendación A.
La quimioterapia adyuvante se ha mostrado eficaz en pacientes con CVMI de alto riesgo (pT3-pT4 y/o afectación ganglionar). En una revisión sistemática[105] de 945 pacientes, se demostró un beneficio en la SG para la quimioterapia adyuvante sobre el placebo (CR 0,77; p = 0,05). También se detectó un beneficio para la supervivencia sin recaída (CR 0,66; p = 0,01) que fue aún más evidente en pacientes con compromiso ganglionar.
Se recomienda la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino, después de la cistectomía radical, para los pacientes con CVMI de alto riesgo (pT3-pT4 y/o compromiso de los ganglios linfáticos), que no han recibido quimioterapia neoadyuvante21: Nivel de evidencia I. Grado de recomendación A.
Para los pacientes no aptos para el cisplatino, no se recomienda la quimioterapia adyuvante: Nivel de evidencia I. Grado de recomendación A.
En el CVNMI, la radioterapia no está indicada, excepto en pacientes con recurrencia Ta-T1 que no son candidatos a cistectomía. En estos casos se puede considerar un tratamiento con radioquimioterapia (RTQT) concurrente.
En el CVMI la RTQT concurrente o la RT sola deben considerarse como tratamiento potencialmente curativo para los pacientes médicamente inoperables o para la paliación local en pacientes con enfermedad metastásica.
En pacientes con enfermedad localmente avanzada la tasa de recaída pélvica tras cirugía y quimioterapia es elevada. Existen pocos datos sobre el rol de la radioterapia adyuvante en estos pacientes. En un estudio aleatorizado[106] de RTQT adyuvante versus quimioterapia adyuvante, en pacientes con enfermedad localmente avanzada y con 1 o más factores de riesgo (≥pT3b, grado 3, o con ganglios positivos), se demostró una mejora significativa en el control local para RTQT (control local a 3 años del 96% vs. 69%; P < 0,01) y mejoras marginales en supervivencia enfermedad específica (SSE) y SG, con una buena tolerancia.
Aunque no hay datos concluyentes de mejora en la SG, se puede considerar la radiación adyuvante en tumores pT3/pT4 pN0-2 después de la cistectomía radical, en pacientes con márgenes quirúrgicos afectos y/o ganglios linfáticos positivos. En estos casos la tasa de fallo pélvico es elevada (40%-45% en 5 años), y la radiación adyuvante es razonablemente bien tolerada y mejora las tasas de recaída pélvica. Se puede usar radiación con un rango de dosis de 45 a 50.4 Gy sin quimioterapia concurrente. Los márgenes de resección involucrados y las áreas de extensión extranodal podrían aumentarse a 54-60 Gy si fuera factible, basándose en las limitaciones del tejido normal. En pacientes que no han tenido quimioterapia neoadyuvante previa, puede ser razonable intercalar radioterapia adyuvante entre ciclos de quimioterapia adyuvante.
La radioterapia también está indicada como tratamiento paliativo para el control de síntomas.
En resumen, las indicaciones de la radioterapia en el cáncer de vejiga incluyen:
CVNMI: En pacientes con recidiva no candidatos a cistectomía, se puede valorar el tratamiento RTQT (nivel de evidencia 2B). En tumores cT1 de alto grado (G3), con recidiva o persistencia tras el tratamiento y no candidatos a cirugía, se recomienda el tratamiento RTQT (nivel de evidencia 2A).
CVMI: En pacientes con QT neoadyuvante y cistectomía parcial, o en pacientes con cistectomía radical y estadio pT3-pT4, o ganglios positivos, o márgenes de resección positivos, o alto grado histológico, está indicada la radioterapia adyuvante (nivel de evidencia 2A).
En pacientes con estadio clínico cT3-cT4aN0M0, o en pacientes cT4b con o sin QT neoadyuvante no candidatos a cistectomía, se puede realizar tratamiento RTQT (nivel de evidencia 2A)
En pacientes con estadio clínico cT2-cT4a tras RTU máxima, en el contexto de preservación de órgano, está indicado el tratamiento RTQT (nivel de evidencia 2A).
En pacientes con recidiva local o persistencia de enfermedad tras tratamiento conservador de vejiga sin RT previa, está indicado el tratamiento RT, como tratamiento radical o paliativo (nivel de evidencia 2A).
Terapia de preservación de órgano
En pacientes bien seleccionados que no son candidatos a tratamiento quirúrgico por sus comorbilidades, o que prefieren mantener la vejiga, se puede realizar un tratamiento combinado de preservación vesical. Generalmente, esta modalidad incluye la RTU máxima, seguida de radioterapia con quimioterapia sensibilizante concurrente.
Tras una RTU máxima se inicia tratamiento RTQT concurrente, habitualmente con cisplatino (que actúa como radiosensibilizante). Tras llegar a una dosis de 40-46 Gy, se realiza cistoscopia con biopsia: si existe respuesta completa, se continúa con RTQT hasta 60-66 Gy; si la respuesta no es completa, se indica cistectomía radical. También se puede realizar el tratamiento RTQT completo y posterior cistoscopia.
En un estudio monoinstitucional retrospectivo[107] entre 1986 y 2013 se trataron 475 pacientes mediante RTU seguida de RTQT concurrente. Los pacientes que no alcanzaban una respuesta completa tras el tratamiento, eran sometidos a una cistectomía radical. Las tasas de supervivencia enfermedad específica (SEE) a cinco y diez años fueron del 66% y 59%, respectivamente y la supervivencia global del 57% y 39%, a 5 y 10 años respectivamente. La tasa de respuesta completa, valorada según el periodo de tratamiento, llegó hasta el 88% en los pacientes tratados entre 2005-2013, con una DSS en ese periodo del 84% (similar a las series de cistectomía) y una tasa de cirugía radical de rescate del 16%.
En otro estudio de la Universidad de Erlangen[108], los autores analizaron retrospectivamente a 415 pacientes tratados con RTU y posterior radioterapia (n:126) o RTQT (n:289). La dosis media de radiación fue de 54 Gy. A las 6 semanas, la respuesta se evaluó mediante nueva RTU. Si la respuesta fue incompleta, se indicó la cistectomía. Se alcanzó respuesta completa en el 72% de los pacientes. Las tasas de SG a 5 y 10 años fueron 51% y 31%, mientras que la tasa de cistectomía de rescate fue del 20%. El estadio más localizado del tumor y una RTU completa fueron los factores más importantes para predecir la respuesta completa y la supervivencia.
La RTOG publicó un análisis combinado de 6 estudios sobre tratamiento conservador en cáncer de vejiga[109]. Fueron evaluados un total de 468 pacientes pertenecientes a 5 estudios fase II (RTOG 8802, 9506, 9706, 9906, 0233) y un estudio fase III (RTOG 8903). Se obtuvo una respuesta completa al tratamiento en el 69% de los pacientes, con una SEE del 71% a los 5 años y del 65% a los 10 años. Estas tasas de SEE son similares a las obtenidas en los estudios de cistectomía radical y se puede considerar, el tratamiento conservador, como alternativa a la cirugía en pacientes de mayor edad y no aptos para la cirugía.
El estudio Bladder Cancer 2001 (BC2001)[110] es un estudio fase III randomizado y multicéntrico sobre el papel de la quimioterapia en el tratamiento del CVMI tratado con RTU + radioterapia. Un total de 360 pacientes fueron asignados a recibir radioterapia con o sin QT concurrente. El régimen de quimioterapia fue 5-FU y MMC. La SEE a los dos años mejoró en el brazo de tratamiento combinado en comparación con la radioterapia exclusiva, de forma significativa (67% vs 54%, p: 0,03). También se vio una tendencia favorable al brazo de RTQT en la tasa de supervivencia global a 5 años (48% versus 35%; p: 0,16).
Por otro lado, no existen ensayos aleatorizados que comparen la cistectomía radical con el tratamiento conservador. El estudio fase III “Selective Bladder Preservation Against Radical Excision” (SPARE)[111] comparaba la cistectomía radical con la radioterapia ± quimioterapia en el CVMI pero se cerró por falta de reclutamiento. En 2017 se publicó un meta-análisis[112] que comparaba la cistectomía radical con el tratamiento combinado (RTU + RTQT concurrente). Se evaluaron 8 estudios con 9500 pacientes, sin encontrar diferencias significativas en supervivencia global, en supervivencia enfermedad específica o en supervivencia libre de progresión. La tasa de complicaciones leves fue similar para ambos tratamientos, mientras que la toxicidad grave fue más elevada en los pacientes tratados con cirugía.
Este tratamiento conservador es una opción razonable para los pacientes que buscan una alternativa a la cistectomía radical (nivel de evidencia 2b). Los candidatos óptimos para esta modalidad de tratamiento son aquellos pacientes con un tumor unifocal, una histología de carcinoma urotelial, sometidos a una RTU completa del tumor y con un estadio clínico hasta T3a preferiblemente[113].
Irradiación ganglionar electiva
La irradiación ganglionar electiva en el cáncer de vejiga tiene como objetivo la erradicación de las micrometástasis en la pelvis, pero conlleva un aumento significativo en el volumen de tratamiento con el consiguiente incremento de la toxicidad[114].
Aunque no existe ningún ensayo aleatorizado que justifique el tratamiento electivo de los ganglios pélvicos en el cáncer de vejiga, los resultados de estudios de linfadenectomía pélvica extendida, han demostrado que la extensión de la misma y el número de ganglios disecados determinan las tasas de supervivencia, incluso en pacientes con ganglios negativos[115]. Estos resultados indican la importancia de la erradicación de la enfermedad microscópica pélvica, por lo cual la irradiación ganglionar electiva puede proporcionar un beneficio de supervivencia en los pacientes que no se sometieron a linfadenectomía. Las técnicas actuales de tratamiento radioterápico mejoran la probabilidad de control tumoral y reducen la tasa de complicaciones en estos pacientes.
El tratamiento electivo de los ganglios linfáticos es opcional y debe tener en cuenta las comorbilidades del paciente y el riesgo de toxicidad en los órganos de riesgo.