CÁNCER DE PRÓSTATA: CASO CLÍNICO 5

 

EXPOSICIÓN

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Paciente varón de 64 años diagnosticado 3 años antes de adenocarcinoma de próstata T3aN0M0 Gleason 7 (4+3) con PSA de 12 al diagnóstico tratado mediante prostatectomía radical con nadir de PSA <0,001

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El paciente acude por aumento progresivo de PSA siendo la última determinación de 11,5 ng/dl.

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VALORACIÓN EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

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Inicia estudio radiológico observándose por TC y gammagrafía ósea la existencia de múltiples depósitos patológicos en esqueleto axial y al menos 3 nódulos pulmonares sugestivos de metástasis.  Se confirman los hallazgos de diseminación en estudio de PET-Colina.

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Con el criterio de diseminación metastásica de adenocarcinoma de próstata se plantean las alternativas terapéuticas.

 

Cáncer de próstata metastásico hormono-sensible:

 

La terapia de privación androgénica (TDA) es el enfoque terapéutico inicial para pacientes diagnosticados de cáncer de próstata (CaP) metastásico.

 

Por otro lado, se ha demostrado que la adición de Abiraterona o Docetaxel a la TDA prolonga significativamente la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica de alto riesgo.

 

La pérdida de eficacia de la TDA para controlar el cáncer de próstata puede estar mediada por la conversión intracelular de los precursores de esteroides a esteroides androgénicos dentro de las células de cáncer de próstata. La razón para combinar TDA con abiraterona se basa en la capacidad de ésta para bloquear esta conversión.

 

Hay dos ensayos clínicos aleatorizados que han demostrado que la combinación de abiraterona con TDA prolonga significativamente la supervivencia global en pacientes con cáncer de próstata hormono-sensible y otros 3 ensayos que estudian la combinación de tratamiento hormonal y docetaxel.

 

Ensayo LATITUDE[49]: 1199 varones diagnosticados de CPSC-M1 (cáncer de próstata sensible a la castración metastásico) con diagnóstico de novo. Los pacientes presentaban enfermedad de alto riesgo con la presencia de, al menos, dos de estos tres parámetros: Gleason ≥ 8, al menos tres lesiones óseas y la presencia de metástasis viscerales. Se demostró un aumento de la supervivencia global, libre de progresión radiológica, del tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático y del tiempo hasta el inicio de la quimioterapia.

 

Ensayo STAMPEDE[50]: 1917 varones aleatorizados a recibir TDA + abiraterona + prednisona o TDA exclusiva. Población heterogénea: la mayoría, CaP de reciente diagnóstico y de alto riesgo (T3-T4N0M0 con PSA ≥40 ng / mL o Gleason 8 a 10), enfermedad no metastásica con ganglios positivos (N1M0) y enfermedad metastásica (M1). Se demostró un aumento de la supervivencia global con la adición de abiraterona así como de la supervivencia libre de fallo bioquímico.

 

Ensayo CHAARTED[51]: 790 varones con CPSC-M1 y enfermedad de alta carga / volumen tumoral (presencia de metástasis viscerales y / o cuatro metástasis óseas, incluida al menos una de ellas fuera de los cuerpos vertebrales y la pelvis), no tratado previamente y evidencia radiológica de metástasis óseas. Se asignaron al azar a recibir TDA + 6 ciclos de docetaxel o TDA exclusiva. Se demostró aumento de la supervivencia global y del tiempo hasta la progresión bioquímica, sintomática y radiológica. Sin embargo, para los varones con enfermedad de baja carga / volumen tumoral incluidos en el estudio, no hubo diferencias significativas en la supervivencia global.

 

Ensayo STAMPEDE[52]:Asigna aleatoriamente a los pacientes a uno de los múltiples regímenes de tratamiento como un medio para mejorar los resultados para aquellos con enfermedad sensible a la castración. En este caso, 2962 varones fueron asignados al azar a uno de los cuatro regímenes de tratamiento: 1) solo standard of care (SOC): TDA a largo plazo, 2) SOC + docetaxel, 3) SOC + docetaxel + ácido zoledrónico, o 4) SOC + ácido zoledrónico.

 

La población estaba formada por pacientes con enfermedad de alto riesgo, pero sin metástasis nodales o diseminadas (enfermedad localizada) y también incluyó a pacientes con metástasis. Se demostró un aumento de la supervivencia global, así como de la supervivencia libre de fracaso bioquímico, en el grupo que recibió tratamiento con docetaxel.

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Tras dos años de hormonoterapia, en los que alcanza nadir de PSAQ de 0,1 ng/dl, se vuelve a objetivar un aumento progresivo de los niveles de PSA desde 0,1 ng/dl, 0,7 ng/dl, 2,3 ng/dl y 4,7 ng/dl en la última determinación. El paciente se encuentra asintomático. Se plantean de nuevo las opciones de tratamiento

 

Cáncer de próstata resistente a la castración:

 

Para los hombres con CaP avanzado, la terapia de privación de andrógenos puede proporcionar control de la enfermedad durante un período de tiempo considerable. Sin embargo, una gran parte de los varones eventualmente desarrollan una enfermedad progresiva que es resistente a tratamientos hormonales adicionales.

 

El docetaxel administrado cada tres semanas junto con prednisona sigue siendo el enfoque de primera elección para la quimioterapia sistémica. Esquemas alternativos y combinaciones con el taxano de segunda generación: cabazitaxel se han estudiado en ensayos aleatorizados, pero ninguno ha demostrado ser superior. Sin embargo, en dos ensayos aleatorizados grandes, cabazitaxel no fue inferior a docetaxel y fue significativamente menos tóxico.

 

En pacientes que ya habían recibido docetaxel en el contexto hormono-sensible, se ha demostrado que el cabazitaxel[53] prolonga la supervivencia en pacientes que han progresado con docetaxel, en comparación con mitoxantrona, y está indicado para su uso en combinación con prednisona en pacientes que hayan sido tratados previamente con un régimen que contenga docetaxel.

 

Los pacientes con enfermedad metastásica sensible a la castración de alto volumen tumoral pueden ser tratados con TDA concurrente y docetaxel basándose en los resultados de los ensayos CHAARTED y STAMPEDE. Si posteriormente progresan, desarrollan un CPRC y requieren quimioterapia adicional, pueden tratarse con cabazitaxel o volver a recibir tratamiento con docetaxel, especialmente si la progresión ocurrió después de un período de tiempo de la terapia quimio-hormonal inicial basada en docetaxel.

 

La hormonoterapia de segunda generación, abiraterona y enzalutamida, provocan la interferencia con la estimulación androgénica del crecimiento del cáncer de próstata.

 

Ambos agentes mejoran significativamente la supervivencia global en comparación con el placebo en los ensayos de fase III en pacientes con CPRC, incluidos los tratados previamente con QT basada en docetaxel y aquellos QT-naïve.

 

Abiraterona + prednisona y Enzalutamida no se han comparado directamente entre sí. La elección del agente se basa en los posibles efectos secundarios y la disponibilidad de los mismos. Abiraterona no puede usarse en pacientes con disfunción hepática grave; la enzalutamida tiene un mayor riesgo de caídas /convulsiones e interfiere con la warfarina al disminuir su biodisponibilidad sanguínea.

 

• Abiraterona: Bloquea la síntesis de andrógenos en el tumor, así como en los testículos y las glándulas suprarrenales.

 

La eficacia de la abiraterona en el paciente con CPRC M1 se demostró en dos ensayos clínicos:

 

• Pre-QT, el ensayo COU-AA 302[54], se llevó a cabo en 1088 pacientes con CPRC M1, que no habían recibido quimioterapia previa, asintomáticos o paucisintomáticos. Se demostró un aumento en la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiológica en aquellos que recibieron Abiraterona.

 

• Post-QT, el ensayo COU-AA 301[55], se llevó a cabo en 1195 pacientes que habían progresado tras una o varias líneas de quimioterapia, siendo una de ellas Docetaxel. Se demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia libre de progresión radiológica, así como en la respuesta de PSA.

 

• Enzalutamida: Actúa en múltiples sitios de la vía de señalización del receptor de andrógenos. A diferencia de la abiraterona, no se requiere el tratamiento concomitante con esteroides.

 

- Pre-QT: el ensayo PREVAIL[56] se llevó a cabo en 1717 pacientes en progresión tras inicio de TDA. Se demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiológica en los pacientes incluidos a favor de Enzalutamida.

 

- Post-QT: el ensayo AFFIRM[57]incluyó a 1199 pacientes con CPRC M1 en progresión que habían recibido uno o dos regímenes de quimioterapia previos, siendo uno de ellos con Docetaxel. Se obtuvo una supervivencia global estadísticamente significativa mayor en el grupo de pacientes tratados con Enzalutamida.

 

La enzalutamida se aprobó para CPRC M0 tras los resultados del ensayo PROSPER[58]: se incluyó 1560 varones con testosterona en rango de castración (< 0,5 ng/dl), en progresión con TDA, asintomáticos. Se demostró un aumento en la supervivencia libre de metástasis en pacientes con CaP avanzado, resistente a castración sin metástasis (CPRC M0) y tiempo de doblaje de PSA ≤10 meses. Asimismo, se demostró un retraso en la aparición de dolor clínicamente relevante de manera estadísticamente significativa, así como retraso en el deterioro de la calidad de vida de estos pacientes.

 

El mecanismo de acción y el perfil de eficacia con apalutamida son muy similares a los de la enzalutamida; sin embargo, tiene menos toxicidad para el sistema nervioso central. La eficacia en el CPRC no metastásico se demostró en el ensayo SPARTAN[59], en el que los varones incluidos en el mismo que recibieron TDA + apalutamida obtuvieron una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia libre de metástasis en comparación con los que recibieron TDA + placebo. Como resultado de estos datos, la apalutamida se aprobó para el CPRC no metastásico en Estados Unidos.

 

El Radium-223 es un radiofármaco que emite partículas alfa. El radio es un elemento que tiene afinidad por el hueso. Su desintegración radioactiva permite el depósito de radiación de alta energía en una distancia mucho más corta que la de los radioisótopos de emisión beta, minimizando la toxicidad para la médula ósea normal y otros órganos. Está recomendado pre/post-Docetaxel en pacientes con CPRC M1 (≥ 2 metástasis óseas sintomáticas), sin M+ viscerales, post-Docetaxel, en pacientes unfit para recibirlo o que rechazan esta quimioterapia.

 

En el ensayo ALSYMPCA[60], se incluyó a 921 pacientes randomizados según: FAt (fosfatasa alcalina total) </≥ 220 U/L, uso o no de bifosfonatos, Docetaxel previo o no. Se demostró que el tratamiento con radio-223 fue bien tolerado y aumentó tanto la supervivencia global como el tiempo hasta el primer evento sintomático relacionado con el esqueleto (RTE para aliviar los síntomas esqueléticos, nueva fractura patológica sintomática, aparición de compresión medular o intervención quirúrgica ortopédica relacionada con el tumor) en pacientes con metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas. Debido a su mecanismo de acción, su uso está limitado a pacientes que presenten exclusivamente metástasis óseas

 

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