GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
EXPOSICIÓN
Paciente de 62 años de edad, sin alergias medicamentosas conocidas ni hábitos tóxicos, independiente para las actividades básicas de la vida diaria. Vive con su marido, con antecedentes patológicos de: HTA en tratamiento médico, apendicectomía hace 40 años.
En unas mamografías de programa de cribado se observa nódulo denso e irregular en cuadrante infero-interno de mama izquierda, a 21 mm del pezón, no presente en el control previo que se confirma en la ecografía, diámetro total de 6 mm. Se realiza BAG que fue positiva para Carcinoma Infiltrante No Especial, GII, RE + 98%, RP + 98%, KI-67 del 7%, Her-2 negativo. Se realizó tumorectomía y BSGC con resultado histológico de: CDI de 8 mm, Grado I, no imágenes de invasión perineural ni angiolinfática, RE + 98%, RP + 98%, p53 negativa, márgenes a 10 mm, Ki-67 del 6%, Her-2 negativo, 0/2 ganglio afectos. Se comenta en la Unidad de Mama y se decide tratamiento sistémico con inhibidores de la aromatasa y radioterapia.
VALORACIÓN EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA Y DISCUSIÓN DEL CASO
Se trata de una paciente de 62 años afecta de una neoplasia de mama pT1b pN0 M0 a la que se le ha realizado una cirugía conservadora y la AP demuestra un tumor GI, sin imágenes de riesgo local, receptores hormonales muy positivos, KI-67 baja (por debajo del 15%), HER-2 negativo y 0/2 ganglios afectados.
En las pacientes que han sido tratadas con cirugía conservadora se deberá plantear irradiación de la mama con o sin sobreimpresión del lecho tumoral en función de factores de riesgo. Los resultados de diversos estudios
[4-7] demostraron la equivalencia, tanto en control local como en supervivencia, del tratamiento conservador respecto a la mastectomía, incluso están apareciendo publicaciones que demuestran una mejor supervivencia tras tratamiento conservador cuando se compara con la mastectomía[8,9]. Existen diversos estudios que intentan suprimir la irradiación en las pacientes de mayor edad en base a que, no impacta en la supervivencia. Es muy posible que el posible impacto en la supervivencia, no pueda valorarse en las pacientes de mayor edad ya que este beneficio de la radioterapia se da a largo plazo, más de 20 años. Sin embargo, todos los autores [10] están de acuerdo en que la irradiación, siempre mejora la supervivencia libre de enfermedad local. El caso que nos ocupa, al tratarse de una paciente mayor de 50 años con un tumor sin factores de riesgo locales como edad [11], infiltración linfovascular o angiolinfática, carcinoma intraductal extenso, grado III, márgenes libres y receptores hormonales positivos y ganglios negativos podría ser candidata a irradiación parcial de mama, que podrá realizarse mediante braquiterapia o irradiación externa, en ambos casos el esquema más utilizado será el de 10 sesiones de 3,85 Gy administradas 2 veces al día durante 10 días, aunque también se están empezando a utilizar esquemas con una sesión diaria como 10 sesiones de 4 Gy.
La irradiación parcial acelerada de la mama (APBI) es una forma localizada de radiación a dosis por fracción superiores en el área del lecho tumoral [12], reduciendo la dosis al tejido mamario normal y a los órganos adyacentes en riesgo como: piel, pulmones, corazón, costillas, plexo braquial y esófago. La justificación para APBI es que la mayoría de las recidivas locales ocurren muy cerca del lecho tumoral y en menos de un 20% de las mismas aparecen en otro lugar, siendo su incidencia muy similar a la tasa de nuevos tumores contralaterales. Cuando se compara con la irradiación total de la mama (WBI), la APBI ofrece varios beneficios como la reducción del tiempo de tratamiento a 1-2 semanas, mejora la calidad de vida de los pacientes, mejora la adherencia, preservación del tejido sano, pudiendo ser tan eficaz como WBI en términos de supervivencia y control local en pacientes seleccionados.
ESTRO [13] y ASTRO [14.15] clasifican a las pacientes en tres grupos (Tabla I). Aquellas en las que la APBI sería "adecuada", aquellas a las que su aplicación debería ser "cautelosa" y aquellas en las que la APBI sería "inadecuada". En resumen, la APBI puede o debe ofrecerse a aquellas pacientes mayores de 50 años, que no tengan la mutación BRCA 1-2, que el tamaño del tumor sea inferior a 2 cm y que sea unicéntrico, que no tenga factores de mal pronóstico local como invasión del espacio linfovascular o angiolinfática, ningún componente intraductal extenso ni terapia neoadyuvante (se permite el carcinoma ductal in situ y el carcinoma lobular asociado in situ), no subtipo lobulillar, receptor de estrógenos y de progesterona positivos, no tenga afectación de los ganglios linfáticos y márgenes negativos.
*Debe ser detectado en un programa de cribado, no alto grado, inferior a 2,5 cm, con márgen de resección superior a 3 mm.
** Está permitida la detección de células aisladas.
Se pueden usar muchas técnicas: la braquiterapia intersticial e intracavitaria, radioterapia externa[16], implante permanente de semilla de paladio-103, a través de protones y el tratamiento intraoperatorio de fracción única sea con un acelerador de electrones, como el Grupo de Milán o con un Acelerador de fotones de bajo voltaje, en ambos casos se utilizan aceleradores miniaturizados que están dentro del quirófano. En la Figura 1 se pueden ver varios aceleradores miniaturizados En estos casos se administra una dosis de unos 20 Gy con muy buenos resultados, siempre que se seleccione correctamente a la paciente.
Los dos grandes y principales ensayos en los que se utiliza en la radioterapia intraoperatoria como tratamiento único, son el ensayo italiano [17] de radioterapia intraoperatoria con electrones (ELIOT) y el ensayo TARGIT [18], que compararon WBI con irradiación intraoperatoria. En el primero se utiliza un acelerador portátil de electrones y el segundo estudio utiliza una unidad denominada Intrabeam que en esencia es una fuente de rayos X, que proporciona una fuente puntual de rayos X de baja energía (50kV máx) en la punta de un tubo de 3.2mm. El grupo italiano observó un porcentaje de recidivas locales mayor en el grupo de pacientes tratada con irradiación intraoperatoria exclusiva, probablemente debido a una mala selección de las pacientes ya que, como hemos comentado, estas deben de ser de buen pronóstico local. El ensayo TARGIT-A demostró la no inferioridad en términos de eficacia para el control de la recidiva local. También demostró una reducción las muertes por causa distinta al cáncer de mama.
Además de acortar el tratamiento y aumentar la comodidad para la paciente, la irradiación intraoperatoria presenta otras ventajas. La radiación administrada en dosis única tiene un mayor efecto biológico y se administra, antes de que se pongan en marcha los mecanismos inmunológicos, inflamatorios y de proliferación postquirúrgicos. Otra ventaja es la mayor precisión, la administración de radiación en el lecho tumoral en el momento de la cirugía minimiza la probabilidad de perder volumen de tratamiento.
Las desventajas de la irradiación intraoperatoria son la necesidad de disponer de un aparataje especial, administración de radiación antes de la confirmación patológica final del margen de la tumorectomía, el estado de los ganglios linfáticos. Sin embargo, los beneficios superan a las desventajas y hacen que la radioterapia intraoperatoria se esté ganando un lugar dentro del tratamiento local del cáncer de mama tanto como tratamiento único, APBI, o como sobreimpresión anticipada, en cuyo caso se deberá completar con irradiación externa.
En este caso clínico, para muchos, también sería aceptable una irradiación mamaria, aunque debemos de tener presente que la APBI preserva mejor los órganos críticos, especialmente el corazón que una irradiación de toda la mama. En caso de realizar una irradiación mamaria, se plantearía un esquema de 15 fracciones de 2,67 Gy sobre toda la mama izquierda. Al tratarse de un tumor de tan buen pronóstico, se podría obviar la sobreimpresión del lecho tumoral.
La seguridad y eficacia del hipofraccionamiento se ha evaluado en ensayos aleatorizados [19-22] prospectivos demostrando una eficacia exactamente igual [23] y mejorando la calidad de vida, control locorregional, toxicidad tardía, lista de espera comparado con el fraccionamiento clásico, además de ser más coste-efectivo. A pesar de que el fraccionamiento clásico, 50 Gy a 2 Gy/día, obtiene los mismos resultados que los esquemas hipofraccionados, existe suficiente evidencia y experiencia para no aceptarlo [24,25]. El fraccionamiento clásico comporta más desplazamientos de la paciente al hospital con la consiguiente disminución de la calidad de vida y aumento del consumo de recursos sanitarios. A pesar de ello de estas ventajas y la evidencia científica existente, el hipofraccionamiento no es ampliamente utilizado en nuestro país [26,27]
Un punto importante a remarcar cuando se utiliza hipofraccionamiento es que la máxima toxicidad cutánea ocurre en la cuarta semana, hecho que debe ser tenido en cuenta ya que la paciente ya ha finalizado el tratamiento. En la Figura 2 se puede ver una representación gráfica del tiempo utilizado en cada esquema de tratamiento.
OTRAS SITUACIONES CLÍNICAS
Existencia de carcinoma intraductal extenso, tamaño tumoral superior a 3 cm, GIII, imágenes de invasión angiolinfática o perineural, receptores negativos o edad inferior a 50 años.
Probablemente en muchos de estos casos la paciente habría recibido quimioterapia (AC x 4 y docetaxel o similar) y la enviarían a los 6 meses de haberla intervenido.
En este caso, al tener alguno o varios de los factores de riesgo locales, la irradiación parcial quedaría descartada. Esta paciente debería recibir irradiación de la mama izquierda, con el esquema hipofraccionado, 15 fracciones de 2,67 Gy y al tener factores de riesgo locales debería recibir también una sobreimpresión, administrando en el lecho tumoral una dosis total de 45-49,5 Gy a una dosis día de 3-3,3Gy de forma concomitante, 3-6 fracciones de 2,67 Gy de forma secuencial, una dosis de 9 Gy en dosis única con braquiterapia o nada si ha recibido irradiación intraoperatoria, que en este caso se considerará como sobreimpresión anticipada. A pesar de no existir estudios aleatorizados que demuestren la factibilidad de hipofraccionar la sobreimpresión, existe suficiente experiencia para hacerlo [28], ya que con braquiterapia siempre se ha hipofraccionado y en muchos centros la sobreimpresión con electrones también se hipofracciona. En caso de no querer hipofraccionar, se propondría la pauta clásica de 8 fracciones de 2 Gy.
Existencia de afectación ganglionar, por ejemplo, uno con macrometástasis (12.400 copias por OSNA) y otro con una micrometástasis (1.620 copias).
Este es uno de los puntos más complejos de decisión en irradiación mamaria [29], las pacientes con afectación de 1 a 3 ganglios. En estos casos, a pesar de que existe evidencia que demuestra que la irradiación ganglionar mejora la supervivencia libre de enfermedad, algunos autores discuten su utilidad, especialmente si la afectación ganglionar es únicamente por micrometástasis [30]. Si la afectación es por células sueltas, no se considerará necesaria la irradiación.
En el análisis del 2014 del grupo de Oxford [31] con más de 8.000 pacientes se comprueba que el beneficio de la irradiación ganglionar en términos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en todos los grupos de pacientes, incluso en el grupo con afectación de 1-3 ganglios e incluso en el grupo que recibe tratamiento sistémico. El estudio de Whelan y cols [32], en el que se aleatorizaban las pacientes con 1-3 ganglios afectados a irradiación ganglionar versus no irradiación demostró una mejora en la supervivencia libre de enfermedad, pero no llego a demostrar mejora en la supervivencia global. El estudio de la EORTC [33] sí que demuestra un beneficio en supervivencia para el grupo con irradiación ganglionar. Todos estos estudios se realizaron en la época en que la linfadenectomía era rutinaria en caso de ganglio centinela positivo, pero desde el estudio de Giuliano [34] ya no se realizan linfadenectomías quirúrgicas del nivel I y II. Únicamente se extirpan los ganglios centinelas quedando la linfadenectomía para aquellos casos con afectación de más de dos ganglios. Por lo tanto, la decisión es más compleja, ya que nos encontramos ante pacientes con afectación ganglionar sin linfadenectomía. Los consensos americanos [35] y el consenso español [36], plantean irradiar las áreas. Los estudios AMAROS [37]y OTOASOR [38] demuestran que los resultados con linfadenectomía quirúrgica seguida de irradiación posterior de nivel III axilar y supraclavicular son iguales a la irradiación de las áreas, incluso disminuyen las tasas de linfedema. Por ello la radioterapia está sustituyendo a la linfadenectomía.
Uno de los factores que contribuye a esta complejidad, es la poca claridad existente en los estudios al describir los volúmenes de irradiación. Así en muchas ocasiones, se comenta que estos casos deben ser tratados con “high o modified tangents” [39], que significa que los campos utilizados para irradiar la mama deben ser modificados para incluir como mínimo los niveles axilares bajos (I y II), es decir no se cita la irradiación ganglionar, pero la axila baja se está irradiando. Por ello, la opción conservadora sería la de irradiar los ganglios, siempre teniendo en cuenta que cirugía ganglionar [40] ha sido realizada. Si se ha realizado una biopsia de ganglio centinela exclusiva, se deberán irradiar todos los niveles axilares I, II y III y la fosa supraclavicular homolateral, si se ha realizado una linfadenectomía, únicamente se irradiarán los niveles III axilar y la fosa supraclavicular homolateral. En la Figura 3 se puede ver una visión tridimensional de los volúmenes a irradiar, mama y áreas ganglionares.
En la reunión de ESTRO de Asís [41] sobre este punto se concluyó que es muy importante seguir investigando y se citaron tres estudios. OPTIMAL en el que se aleatorizan las pacientes con poca enfermedad axilar (carga tumoral por OSNA inferior a 15.000 copias) sin linfadenectomía a recibir irradiación intencional versus irradiación incidental (la que reciben los ganglios al irradiar únicamente la mama); SENOMAC en el que se aleatorizan las pacientes con 1-2 ganglios centinelas afectados a linfadenectomía o no, siendo la irradiación opcional; y POSTNOC en el que se aleatorizan las pacientes con 1-2 ganglios afectados a tratamiento axilar local (linfadenectomía o irradiación) versus no tratamiento local. En unos años tendremos la respuesta.
ASCO ha publicado unas guías [42] que han sido refrendadas por ASTRO para irradiación tras mastectomía, eran muy esperadas, pero desgraciadamente no añaden nada nuevo. En pacientes con T1-2 y 1-3 ganglios afectados recomiendan la irradiación tras linfadenectomía, pero hay que pensar que algunas son de bajo riesgo y por tanto hay que consensuarlo con la paciente. En T1-2 con afectación del ganglio centinela, se podría obviar la linfadenectomía siempre que con la información del centinela fuese suficiente, pero no explican cómo deciden la suficiencia de la información. Las pacientes tras quimioterapia neoadyuvante deben ser incluidas en un ensayo, no especifican que hacer si no se dispone de ensayo. Finalmente, se recomienda la irradiación de la mamaria interna, pero para estar seguros se necesitan más estudios. Como ha sido comentado, no añaden nada nuevo.
En conclusión los partidarios [43] de no irradiar las áreas ganglionares, en estas pacientes con 1-3 ganglios afectados, se basan en: no se sabe que pacientes se beneficiarán; también añaden que la toxicidad no es despreciable, pero con las nuevas tecnología de irradiación es completamente aceptable; y, finalmente, comentan que el estudio de Giuliano el Z0011, demuestra que no es necesario el tratamiento local ganglionar, esto es falso, debe recordarse que en el Z0011 [44] más del 70% de las pacientes sin linfadenectomía, recibían irradiación, por tanto el Z0011, demuestra que la linfadenectomía quirúrgica puede ser sustituida por irradiación.
Los partidarios [45] de irradiar las áreas señalan que la irradiación ganglionar consigue como mínimo los mismos beneficios que tratamientos tan establecidos como el tratamiento antiestrogénico durante 5 años, los taxanos en pacientes con ganglios positivos y que los bifosfonatos en pacientes alto riesgo.
Por el momento, la irradiación debe ser recomendada, los estudios AMAROS, OTOSAOR y ACOSOG Z0011 [34,37,38] confirman su eficacia en pacientes con ganglio centinela positivo y los estudios MA-20 y EORTC 2292/10925 [32,33] confirman su eficacia tras linfadenectomía e incluso el estudio danés demuestra el beneficio de la irradiación de la cadena mamaria interna.
El otro punto de discusión actual estaría en incluir o no la mamaria interna. En nuestro país, por lo general no se incluye la cadena mamaria interna, a pesar de que existe evidencia de que mejora la supervivencia libre de enfermedad. Un 10% de las pacientes sin enfermedad ganglionar axilar van a presentar afectación de la mamaria interna, incrementándose este riesgo a un 40% con afectación axilar positiva, sobre todo si el tumor se localiza en la zona central o en los cuadrantes internos de la mama. El estudio del grupo danés es muy interesante, a pesar de no ser un estudio aleatorizado. En Dinamarca, desde hace más de 10 años cuando deciden irradiar los ganglios incluyen la mamaria interna únicamente en las pacientes con cáncer de mama derecho, para evitar la toxicidad cardiaca, en el estudio [45] comparan supervivencias en función de la lateralidad comprueban que las pacientes con cáncer de mama derecha tienen una mayor supervivencia a las de cáncer de mama izquierda, por tanto, proponen incluir siempre la mamaria interna en el volumen de tratamiento. Con una media de seguimiento de 8,9 años, la irradiación de la cadena mamaria interna se asocia con una mejoría de la supervivencia global (75,9 vs 72,2%), una disminución de la mortalidad por cáncer de mama (20,9 vs 23,4%) y una tendencia a la disminución del riesgo de M1 a distancia. En el análisis por subgrupos, el beneficio se vio en pacientes en que presentaban afectación de 3 o más ganglios axilares y aquellas pacientes que presentaban un tumor central o medial. Por tanto, probablemente en una paciente con 1-3 ganglios afectados, si el tumor presenta algún factor más de mal pronóstico o es de cuadrantes internos, o la paciente tiene menos de 50 años, debería incluirse la mamaria interna.
Finalmente nos quedaría escoger el esquema de tratamiento, recientemente han aparecido estudios [46] que demuestran la equivalencia de los esquemas hipofraccionados en la irradiación ganglionar, por tanto, existe suficiente experiencia que demuestra una excelente tolerancia con una buena eficacia, para realizar una irradiación hipofraccionada de las áreas ganglionares de 15 fracciones de 2,67 Gy.
Existencia de afectación ganglionar más importante, por ejemplo, 6/18 tras linfadenectomía axilar.
Aquí no habría discusión, se plantearía irradiación de la mama con sobreimpresión e irradiación de fosa supraclavicular, nivel III axilar y cadena mamaria interna homolateral. No tiene sentido irradiar de forma intencional los niveles I y II ya que han sido extirpados y su irradiación sólo contribuirá a aumentar el riesgo de linfedema. Como ha sido comentado podría realizarse en 15 fracciones de 2,67 Gy con una sobreimpresión concomitante sobre lecho tumoral. Técnicamente este sería un tratamiento complejo, que en muchas ocasiones requerirá de técnicas de IMRT o incluso de VMAT.