EXPOSICIÓN

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Se trata de una mujer de 54 años, exfumadora importante sin otros antecedentes de interés.

A raíz de clínica sugestiva de reflujo gastroesofágico pero que no cede con omeprazol y a lo que se le añade pérdida de peso se realiza estudio mediante:

• Esófagagogastroscopia: desde 34 cm de arcada dentaria, en tercio esofágico inferior y extendiéndose hasta cardias, se observa lesión exofítica, ulcerada, parcialmente estenosante que es endoscópicamente compatible con neoplasia.

• Biopsias: carcinoma escamoso bien diferenciado, ulcerado e infiltrante.

• TC tóraco-abdominal: destaca engrosamiento mural circunferencial estenosante del tercio distal del esófago con afectación del cardias y extensión a la región subcardial, sin plano declive con la cara anterior de la aorta pero sin claros signos de infiltración por TAC, compatible con neoplasia T3- N0-M0.

• PET-TC: neoformación de unión esófago-gástrica, estenosante, de aspecto ulcerado e intensamente hipermetabólica (aprox. 71mm de diámetro longitudinal y SUVmax 21,2), que se extiende desde esófago distal sobrepasando cardias hasta el inicio de la curvatura menor gástrica. La lesión parece infiltrar crura diafragmática izquierda y contacta puntualmente con aorta, aunque sin claros signos de invasión vascular (probable T4a). Dudosa adenopatía levemente hipercaptante periesofágica distal por encima del inicio de la neoplasia (8mm), entre esófago y aorta descendente; sospechosa.

 

VALORACIÓN DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA Y DISCUSIÓN DEL CASO

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Es valorada como una paciente de 54 años afecta de un carcinoma escamoso de esófago inferior cT4a N1M0, por lo que se propuso radioquimioterapia concomitante preoperatoria a una dosis de RT de 41.4Gy a 1.8Gy/ sesión. La paciente presentó respuesta parcial al tratamiento y fue remitida a cirugía para esofaguectomía.

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A continuación justificamos las diferentes opciones terapéuticas:

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Radioterapia exclusiva

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La RT exclusiva se reserva en la actualidad a los tratamientos con intención paliativa.

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Quimioterapia exclusiva

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Los regímenes quimioterapéuticos actuales se basan en compuestos de platino (cisplatino y carboplatino) combinados con 5-fluorouracilo o taxanos como un doblete. Uno de los estudios aleatorizados de mayor interés comparando quimioterapia y cirugía frente a la cirugía exclusiva fue el North American Intergroup Trial (INT 0113) (Kelsen 2007) no demostró beneficio con la adición de QT.  Sin embargo, otro estudio fase 3 realizado por el Medical Research Council (MRC) sí demostró un aumento de la supervivencia con quimioterapia (Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group 2002). Asimismo, el subgrupo de pacientes con cáncer de esófago del estudio MAGIC mostró un beneficio en supervivencia y una mejor tasa de resección R0 (Cunningham 2006).

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Quimiorradioterapia preoperatoria

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El estudio fase III más relevante comparando quimioradioterapia seguida de cirugía con cirugía sola en el cáncer de esófago y de la UGE fue el Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study (CROSS) (Shapiro 2015).  Se analizaron 366 pacientes (188 cirugía sola; 178 quimiorradioterapia seguida de cirugía), a destacar un 75% de adenocarcinomas. La RT-QT consistió en de 41,4 Gy en 23 fracciones 5 días a la semana concomitante a 5 semanas de carboplatino y paclitaxel, realizándose la esofagectomía a las 4-6 semanas. En el grupo de RT-QT se consiguió mayor tasa de R0 (92 vs a 69%, P < 0,001) y menor afectación ganglionar (31% vs 75%; P < 0,001). La supervivencia global fue significativamente mayor (49,4 meses) en los pacientes que recibieron la terapia trimodal que en los pacientes que se sometieron a cirugía sola, con una supervivencia estimada a los 5 años del 47% versus un 34% a los pacientes tratados de entrada con cirugía (CR, 0,65; IC al 95%, 0,49 a 0,87; P = 0,003).

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La respuesta tumoral histopatológica después de la terapia neoadyuvante es un factor predictivo de supervivencia en los pacientes con cáncer de esófago (Francis 2013). Además, recientemente han sido publicados los resultados de una cohorte comparativa del estudio CROSS (Toxopeus 2018) con una serie de pacientes no incluidos en el estudio, estos últimos tratados entre 2008 y 2013, con más comorbilidades y peores estadios tumorales que los pacientes que los que fueronincluidos en el CROSS. Este estudio no ha demostrado diferencias significativas en las complicaciones quirúrgicas ni tampoco en la supervivencia, con lo que concluye que los resultados de la RT-QT preoperatoria se pueden extrapolar a la práctica clínica diaria.

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Sin embargo, estos resultados contrastan con los del estudio fase III FFCD 9901 (Mariette 2014) con pacientes en estadios I-II, tratados con 45 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas con quimioterapia concomitante con CDDP-5FU. El tratamiento combinado no demostró mejorar la tasa de resección de R0, sugirió un beneficio no significativo en la supervivencia a 4 años, y observó un aumento de la mortalidad postoperatoria. No obstante, un subanálisis publicado en 2015 (Shapiro 2015) atribuye esta mayor mortalidad como el efecto de un bajo volumen de casos en los centros inscritos en este ensayo (195 pacientes en 30 centros en 9 años), así como a la calidad de los regímenes de RT-QT.

Sin embargo, los expertos refieren que al integrar estos datos y aplicarlos a pacientes bien seleccionados, la terapia combinada proporcionaría un beneficio en la supervivencia, lo que resulta en una estrategia de tratamiento adecuada principalmente para los pacientes en estadio II. Asimismo indican que el ensayo CROSS sigue siendo el principal estudio de referencia en cuanto a sus métodos y resultados.

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¿Quimioterapia o radioquimioterapia preoperatoria?

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Es todavía una pregunta por responder, pero algunos datos son más favorables hacia la RT-QT que la QT sola.

Según un ensayo fase III (Stahl 2009) en pacientes con adenocarcinoma de esófago inferior y cardias localmente avanzado (uT3-4NXM0) que fue cerrado de forma temprana, se sugirió una mejor supervivencia no significativa a 3 años con quimioterapia seguida de RT-QT,  en comparación con quimioterapia  exclusiva preoperatoria (27,7% vs 47,4%; P = .07). Por otra parte, un estudio fase II de 75 pacientes tampoco mostró diferencias significativas en términos de supervivencia (29m con QT sola comparado con 32m con RT-QT, p = 0.83), pero sí demostró conseguir significativamente una cifra mayor de márgenes negativos con RT-QT que con quimioterapia sola (31% versus CT 8%, p = 0.01) (Burmeister 2011).

El pasado año fue publicado el ensayo fase IIINEOCRTEC5010 (Yang 2018) con 451 pacientes afectos de una neoplasia de esófago torácico potencialmente resecableT1-4, N1, M0 o T4, N0, M0, fueron randomizados a RT-QT neoadyuvantes versus cirugía directa. La tasa de respuesta patológica completa fue del 43,2% en el grupo de RT-QT. Además la tasa de resección R0 fue del 98,4% frente al 91,2% en el grupo de cirugía directa (p = 0,002), la supervivencia global media de 100,1 frente a 66,5 meses en el grupo de cirugía (HR = 0,71, p = 0,025), así como la supervivencia global fue del 69,1% frente al 58,9% a los 3 años. Destacar que entre los 389 pacientes con resección R0, la supervivencia media libre de enfermedad fue de 100,1 meses con RT-QT frente a 41,7 meses con cirugía directa (HR = 0,58, p <0,001).

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Los expertos aconsejan que la elección de la estrategia más adecuada se guíe por la experiencia clínica y la presencia de comorbilidades. La extensión del tumor, especialmente en la dirección cráneo-caudal, puede exponer a una parte significativa de los pulmones y del corazón a dosis elevadas de radiación. En esos casos, la quimioterapia preoperatoria sin radioterapia puede ser preferible cuando la afectación ganglionar es voluminosa o el tumor primario tiene una gran extensión en longitud.

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¿Cirugía electiva o de rescate?

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Como concepto general es importante conocer sobre la cirugía que a nivel proximal, la esofaguectomía puede realizarse en tumores que estén situados a más de 5cm de la cricofaringe. A nivel de la unión gastroesofágica se debe considerar la clasificación de Siewert. Los tumores Siewert tipo I son los que tienen su centro localizado entre 5 y 1 cm proximalmente al cardias anatómico. Los tumores tipo II de Siewert surgen en el verdadero cardias, 1cm por encima y 2cm por debajo de la unión gastroesofágica y los tumores tipo III se originan en el área subcardial (entre 2 y 5 cm por debajo de la unión gastroesofágica) e infiltran la unión gastroesofágica proximalmente. Los tumores Siewert tipo III se consideran como neoplasias gástricas.

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Algunos autores han cuestionado el valor de la cirugía después de la terapia bimodal, por lo que una estrategia sería la resección esofágica selectiva, solo en el contexto de persistencia o recurrencia de la enfermedad después de la RT-QT definitiva.

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Este paradigma de tratamiento fue el tema central del estudio de fase 2 RTOG 0246, de Swisher cols. (Swisher 2017) Más del 70% de los pacientes que participaron presentaban enfermedad en estadio T3 o N1. 41 pacientes fueron incluidos en el análisis, de los cuales 21 (51%) se sometieron a esofagectomía de rescate por enfermedad residual o recurrente. Los pacientes con respuesta clínica completa después tras la RT-QT definitiva tuvieron una supervivencia global del 53%, para los que presentaron respuesta incompleta clínica fue del 33% y los pacientes con respuesta clínica incompleta rescatada con cirugía del 41%.Conluyeron que la esofagectomía de rescate tras la RT-QT definitiva es una estrategia de tratamiento viable y parece proporcionar un beneficio adicional para la supervivencia en pacientes con respuesta clínica incompleta después de la RT-QT definitiva.

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¿Radioquimioterapia radical?

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Es el tratamiento de elección para los tumores situados en el esófago cervical. No obstante, es una opción terapéutica radical válida para pacientes afectos de cáncer de esófago cT1b-T4a N0-N+ (NCCN guidelines 2018).

En los años 80, la RT-QT se demostró como un tratamiento superior a la RT sola en cáncer de esófago (Cooper 1999) en términos de supervivencia global a 5 años (0% vs 26%, IC 95%, 15% -37%), para pacientes con carcinoma escamoso y adenocarcinoma T1-3 N0-1 tratados  con  QT-RT (50 Gy en 25 sesiones  durante 5 semanas, en combinación a CDDP-5FU ev)  o RT sola(64 Gy en 32 sesiones en 6.4 semanas).Para mejorar los resultados favorables observados en el estudio RTOG 85-01, los investigadores trataron de aumentar las tasas de control de la enfermedad locorregional en el estudio posterior Intergroup 0123/RTOG 94-05 aumentando la dosis total de RT a 64,8 Gy junto con quimioterapia. No obstante, dicho estudio fue negativo y tras un seguimiento mediano de 16 meses, la supervivencia y la tasa de control locorregional con esta dosis más alta no difirió significativamente de las del estudio RTOG 85-01, en cambio la toxicidad y las muertes relacionadas con el tratamiento fueron mayores en el grupo de radioterapia a altas dosis. Este fue el estudio que estableció la dosis de 50,4 Gy como óptima en concomitancia a quimioterapia.

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¿RT-QT preoperatoria o RT-QT radical?

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Es también un tema controvertido. Los ensayos comparando RT-QT preoperatoria seguida de cirugía versus RT-QT definitiva se han realizado principalmente en pacientes con carcinoma escamoso.  Destacan dos estudios que mencionamos a continuación.

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El primero, publicado por Stahl y cols., usó un régimen de inducción con quimioterapia más CRT más cirugía más RT (dosis total de 65 Gy) (Stahl 2005). En el segundo, publicado por Bedenne y cols. (89% de escamosos) los pacientes que respondieron a quimioterapia de inducción se aleatorizaron en dos grupos: QT-RT en un grupo y cirugía en el otro (Bedenne 2007). Estos 2 ensayos tuvieron diseño equivalente. En el estudio de Stahl se obtuvo una supervivencia global a los 2 años del 33.6% para RT-QT preoperatoria y 39.8% para la RT-QT radical y la tasa de control local a los 2 años fue mejor en el brazo de cirugía (64,3% frente a 40,7%). En el estudio de Baden la supervivencia global a los 2 años fue del 39.9% para la RT-QT preoperatoria y del 35.4% para la RT-QT radical; la tasa de control local a los 2 años fue aún mejor en el brazo de cirugía (66.7% vs 57.0%). La cirugía tuvo, sin embargo, más complicaciones.

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Se necesitan análisis adicionales, ya que todos estos estudios utilizaron diferentes regímenes y esquemas de los que se usan comúnmente.