Las recomendaciones actuales sobre el tratamiento con radioterapiaen etapas tempranas se han establecido al responder las siguientes preguntas: ¿Es seguro reducir el campo de tratamiento con radioterapia? ¿Es necesario agregar quimioterapia al tratamiento con radiación? ¿Es necesario agregar radiación al tratamiento con quimioterapia? ¿Es seguro reducir la dosis de radiación? ¿Se puede omitir la radioterapia en pacientes con respuesta completa (RC) por PET a la quimioterapia?

 

En cuanto a la reducción del campo de tratamiento específicamente en LH, los estudios aletorizados del Instituto NazionaleTumori, GHSG-HD8 y EORTC-H8 demostraron que para pacientes tratados con quimioterapia es seguro reducir el campo de tratamiento de STNI o EFRT a IFRT.12-15 Sin embargo, como se comentó previamente, en las guías de tratamiento y los estudios contemporáneos se sugiere ISRT o INRT.8

 

Por su parte, el estudio aleatorizado GHSG-HD7 demostró superiores resultados en pacientes con riesgo favorable al agregar dos ciclos del esquema de quimioterapia ABVD previos a la radiación, con una libertad de falla al tratamiento reportada a 7 años de 88% vs 67% sin la quimioterapia, p<.0001.16

 

De este modo la quimioterapia había logrado mejorar el desenlace de estos pacientes. Por lo tanto, mientras que ya se había confirmado que no era necesario consolidar con radioterapia a grandes campos de tratamiento, se investigó si era seguro omitir la radiación en pacientes con RC (por tomografía y clínica) a la quimioterapia. Diferentes estudios aleatorizados que evaluaron el papel de consolidar con radioterapia a pacientes tratados con quimioterapia mostraron resultados heterogéneos.10,17,18 Sin embargo la interpretación de estos estudios es difícil por distintos esquemas y ciclos de quimioterapia usados (aún entre los diferentes brazos de un mismo estudio) y los campos y dosis de radiación mayores a las ahora recomendadas. Un meta-análisis de Blank et al investigó el impacto de la radioterapia, incluyendo sólo estudios en los que se usaba el mismo número de ciclos de quimioterapia en cada brazo: los resultados señalaron mejor sobrevida libre de progresión con radioterapia HR=0.42 p=.001 y mejor sobrevida global HR=0.48 p=0.07 (HR=0.31 p<.0001, al excluir dos estudios con alto riesgo de sesgo por la gran proporción de pacientes asignados a radiación que no fueron radiados).19

 

En lo concerniente a la reducción de dosis de radiación, en el estudio GHSG-HD10 se incluyeron pacientes con riesgo favorable que fueron aleatorizados a 4 o 2 ciclos de ABVD, seguidos de 30Gy o 20Gy de IFRT, en un diseño 2X2; los investigadores reportaron similar tasa de libertad de falla al tratamiento a 5 años entre dosis altas y bajas de radiación (93.4% vs 92.9% HR=1 p=1) y entre 4 y 2 ciclos de ABVD (93% vs 91.1% HR=1.17 p=.39).20 Por tanto muchos pacientes con riesgo favorable son tratados con dos ciclos de ABVD seguidos de IFRT/ISRT 20 Gy. Por otro lado, los pacientes con riesgo favorable que son inicialmente tratados con el esquema Stanford V abreviado (adriamicina, vinblastina, clormetina, vincristina, bleomicina, etoposido y prednisona; por 8 semanas) la radioterapia de consolidación recomendada según este protocolo comprende dosis de 30Gy.21

 

Por su parte, el estudio GHSG-HD11 incluyo pacientes con riesgo desfavorable, igualmente aleatorizados según el diseño 2X2 a ser tratados con dos esquemas de quimioterapia diferentes: ABVDX4 (por 4 ciclos) o BEACOPPX4 (bleomicina,etoposido,adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona); y con 2 dosis de radiación diferentes: IFRT 30Gy o 20 Gy. En los pacientes tratados con 4 ciclos de BEACOPP la tasa de libertad de falla al tratamiento a 5 años fue similar entre 30Gy y 20Gy (87% vs 86.8%), sin embargo en pacientes tratados con ABVD los resultados entre 30Gy y 20Gy (85.3% vs 81.1%) no cumplieron los criterios preestablecidos de no inferioridad para 20 Gy. Dado que el esquema BEACOPP se asocio a mayores toxicidades severas, los investigadores concluyeron que el esquema de ABVDX4 seguidos de IFRT 30Gy representaba un tratamiento adecuado en estos pacientes con riesgo desfavorable.22Una segunda opción en estos pacientes que ha demostrado mejor sobrevida libre de progresión según el estudio GHSG-HD14 es el esquema ABVDX2 + BEACOPPescX2 (esquema de más intensidad que BEACOPP) seguido de IFRT 30Gy, aunque este esquema se asocia a una mayor toxicidad.23

 

Recientemente se ha investigado la posibilidad de modificar el tratamiento, o incluso omitir la radiación de acuerdo a la respuesta por PET a los primeros ciclos de quimioterapia. Es necesario señalar que este concepto de omisión de la radioterapia en pacientes respondedores por PET interina, no es lo mismo que omitir la radioterapia en pacientes con respuesta clínica y/o tomográfica a la quimioterapia.

 

El estudio RAPID incluyo pacientes con riesgo favorable que recibían ABVDX3, posteriormente se les realizaba PET, aquellos con PET negativa (PET-) fueron aleatorizados a IFRT 30 Gy vs no recibir más tratamiento. Aquellos con PET+ recibían un ciclo más de ABVD e IFRT 30Gy. Para los pacientes con PET- la sobrevida libre de progresión a tres años con IFRT fue 94.6% y 90.8% para los pacientes sin más tratamiento RR=1.57 p=0.16, sin embargo sin alcanzar el valor preestablecido de no inferioridad. Aún más, en el análisis per-protocolo esta diferencia fue mayor: 97.1% con IFRT vs 90.8% sin más tratamiento RR=2.36 p=.002. No obstante la sobrevida global fue similar en ambos brazos.24

 

Ahora bien, en el estudio EORTC-HL10, los pacientes con riesgo favorable fueron tratados con dos ciclos de ABVD, posteriormente se valoró su respuesta con un PET, siendo aleatorizados a dos brazos de tratamiento. El primer brazo recibía tratamiento estándar con tres ciclos en total de ABVD + INRT30Gy (independientemente del resultado de laPET en el segundo ciclo). En el brazo experimental el tratamiento era modificado en base a la PET del segundo ciclo, los pacientes con PET- recibían dos ciclos más de ABVD sin radiación, mientras que los pacientes con PET+ recibían dos ciclos de BEACOPPesc seguidos de INRT 30Gy. Los pacientes con riesgo desfavorable también fueron aleatorizados a tratamiento estándar o tratamiento modificado en base a la PET;  solamente que recibieron ABVDX4 + INRT 30Gy en el brazo estándar (independientemente del resultado del PET en el segundo ciclo);mientras que los pacientes en el brazo experimental con PET- recibían  4 ciclos más de ABVD (en total 6) sin radiación; y los pacientes con PET+ recibían el mismo tratamiento que los pacientes con riesgo favorable (BEACOPPescX2 seguidos de INRT 30Gy). 81.2% de toda la cohorte alcanzaron una PET- al segundo ciclo: para los pacientes con riesgo favorable la sobrevida libre de progresión a 5 años fue 99% en el brazo estándar (con INRT) vs 87.1% en el brazo experimental (sin INRT) HR=15.8; para los pacientes con riesgo desfavorable estos resultados fueron 92.1% vs 89.6% respectivamente HR 1.44; en ningún grupo de riesgo se demostró la no inferioridad de omitir la radioterapia, sin embargo la sobrevida global fue similar en ambos brazos para cada grupo de riesgo. Para los pacientes con PET+, independientemente del grupo de riesgo, se consiguió una mejor sobrevida libre de progresión en el brazo experimental (con el esquema más agresivo de quimioterapia seguido de INRT) 90.6% vs 77.4% HR 0.42 p=.002. En conclusión, los autores recomendaron modificar el tratamiento si se obtiene un PET+, sin embargo no se logró demostrar la seguridad de omitir la radioterapia en caso de PET-, tanto en riesgo favorable como desfavorable. Algo importante por mencionar es el hecho de que el beneficio en el control de la enfermedad otorgado por la radioterapia de consolidación en casos respondedores por PET fue notablemente mayor para aquellos pacientes con riesgo favorable en comparación con el grupo de riesgo desfavorable, que recibieron menos ciclos de quimioterapia (4 vs 6).25

 

Por último, el estudio RATHL realizado en pacientes con etapas II-IV, con pacientes EC II de riesgo desfavorable representando el 41.6%, demostró resultados favorables sin radiación. En este se estudio se otorgaba ABVDX2 y se realizaba un PET, en caso de PET- (83.7%) se aleatorizabana los pacientes a recibir ABVDX4 o AVDX4. A 3 años la sobrevida libre de progresión posterior a un PET- fue de 85.7% y 84.4%, respectivamente (en toda la cohorte de pacientes EC II-IV). Se recomendó omitir la radiación en pacientes con una PET interina negativa.26 En base a estos favorables resultados, algunos investigadores consideran prudente omitir la radiación en caso de PET- posterior a los primeros ciclos de quimioterapia. 

 

Indicación de tratamiento en Linfoma de Hodgkin estadio I-II

 

Se trata de una paciente con LH etapa clínica IBX con riesgo desfavorable, por lo que el tratamiento estándar es ABVDX4 seguido de IFRT/ISRT 30 Gy. En caso de obtener una PET interina negativa como esta paciente, el omitir la radioterapia se asocia a una menor sobrevida libre de enfermedad, sin afectar la sobrevida global; aunque en estos protocolos de omisión de RT (H10, RATHL) se otorgan en total 6 ciclos de ABVD y no 4 como los que recibió esta paciente. La radioterapia podría ser con INRT en dado caso de que la PET-CT inicial hubiera sido en la posición de simulación, de lo contrario se podría realizar ISRT tratando de limitar el volumen al sitio inicialmente afectado

 

Indicaciones de radioterapia en Linfoma de Hodgkin Etapas I-II

 

• La mayoría de los pacientes en riesgo favorable son tratados con ABVDX2 seguidos de IFRT/ISRT 20Gy, aunque el esquema Stanford V abreviado seguido de IFRT/ISRT 30Gy es una alternativa aceptable.

• La mayoría de los pacientes en riesgo desfavorable son tratados con ABVDX4 seguidos de IFRT/ISRT 30Gy, aunque el esquema ABVDX2 + BEACOPPescX2 seguido de IFRT/ISRT 30Gy puede ofrecer mejor sobrevida libre de progresión a costa de una mayor toxicidad.

• En pacientes con riesgo favorable con una PET- posterior a ABVDX2-3, el omitir la radiación (con 3-4 ciclos totales de ABVD) ofrece un control inferior de la enfermedad, sin afectar la sobrevida global.

• En pacientes con riesgo desfavorable con una PET- posterior a ABVDX2, el omitir la radiación (con 6 ciclos totales de ABVD) no afecta la sobrevida global, mientras la disminución en el control es menor a la observada en pacientes con riesgo favorable.

• En pacientes con una PET+ posterior a ABVDX2, independientemente del riesgo, escalar a BEACOPPescX2 seguido de IFRT/ISRT 30Gy se asocia a una mejor sobrevida libre de progresión.