GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
CARCINOMA NO MICROCÍTICO DE PULMÓN LOCALMENTE AVANZADO
EXPOSICIÓN
Paciente de 70 años, con antecedentes personales de HTA, EPOC, fumador importante IPA 80
En TAC de control tras episodio de neumonía se aprecia opacidad nodular de límites mal definidos en segmento medio basal de LID que resulta sospechosa de neoplasia.
Pruebas de función respiratoria: FVC 3520/92%. FEV1 2500/85%, Índice Tiffeneau: 71
Broncoscopia: No se observan lesiones endobronquiales.
Citología de BAS de pirámide basal derecha: atípias sugestivas de carcinoma no microcítico.
PET-TAC: Nódulo subpleural en segmento posterobasal del LID de 18 mm con SUV 11,5. Adenopatía paratraqueal derecha lata de 8 mm que no presenta aumento de captación. Adenopatía subcarinal de 17 mm que presenta aumento del metabolismo glicídico, así como adenopatías hiliares derechas con SUV 10,03. Conclusión nódulo en LID y adeaptías mediastínicas e hiliares derechas que sugieren ca. de pulmónT1N2M0metabolico
VALORACIÓN EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA Y DISCUSIÓN DEL CASO
¿Es necesario realizar más pruebas para estadificar al paciente?
Histología:
Es necesario clasificar histológicamente los tumores según la clasificación WHO de 2015 que establece los siguientes tipos para carcinoma no microcítico: adenocarcinoma, carcinoma epidermoide, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células grandes, carcinoma sarcomatoide. Dado que los adenocarcinomas tienen opciones de tratamiento sistémico diferente a los carcinomas escamosos, se deben identificar basándonos en inmunohistoquímica, si no es posible por las características celulares. Para ello hay que realizar tinción inmunohistoquímica con un marcador de adenocarcinoma y otro de carcinoma escamoso. Los ca. epidermoides suelen ser TTF-1 negativos y p63 positivos mientras que los adenocarcinomas suelen ser TTF-1 positivos. Estos dos marcadores son suficientes para diferenciar adenocarcinoma de ca. epidermoide. Otros marcadores que pueden ayudar son p40, Napsina A (positiva en más del 80% de los adenocarcinoma). Así un panel simple de TTF1 y p40 debe ser suficiente para clasificar la mayoría de los carcinomas de pulmón de célula no pequeña.
Además se debe completar estudio molecular con marcadores PD-L1 en todos los casos y en pacientes con adenocarcinoma diseminado identificar mutación EGFR y reordenación ALK y ROS1.
Evaluación del mediastino:
Para identificar la afectación N2, la tomografía computerizada (CT) tiene una sensibilidad del 40 al 65% y especificidad del 45-90%, con un 16 % de falsos negativos1. La sensibilidad del PET es de 78% y la especificidad del 81% con un valor predictivo negativo del 89%2 pero con valor predictivo positivo del 64%, lo que supone una cifra alta de falsos positivos a los que se les negaría un tratamiento quirúrgico radical3
La afectación mediastínica condiciona el tratamiento de este paciente. Si se descarta afectación mediastínica el tratamiento inicial sería cirugía, por lo que es fundamental la confirmación histológica de la afectación mediastínica. Las opciones para evaluar el mediastino incluyen:
-Ecobroncoscopia (EBUS) permite el acceso a las áreas ganglionares 2R/2L, 4R/4L, 7, 10R/10L, Ecoesofagoscopia(EUS), permite el acceso a las áreas 5,7,8,9. Hasta un 28% de resultados negativos en AP tras PAAF guiada con EBUS o EUS, son falsos negativos, por lo que en caso de negatividad es necesario realizar mediastinoscopia4 .
- Mediastinoscopia estaría indicada en:
oPacientes con tumores potencialmente resecables y ganglios mediastinos de tamaño patológico en TC o metabólicamente activos en PET.
oPacientes sin evidencia de afectación N2 o N3 en TC o PET pero con tumores centrales, o aquellos con afectación N1.
En el caso de nuestro paciente, se realizó EBUS sobre área 7 y 10 R, con el siguiente resultado anatomopatológico:
- PAAF guiada por EBUS de adenopatía 7: metástasis de adenocarcinoma
- PAAF guiada por EBUS de adenopatía 4L: metástasis de carcinoma de células no pequeñas pobremente diferenciado, probable adenocarcinoma. El estudio inmunocitoquímico en extensiones, con positividad focal para TTF1. Este resultado sugiere la posibilidad de un adenocarcinoma de origen pulmonar.
En nuestro centro se realiza estudio molecular en adenocarcinomas independientemente del estadio. El resultado para este paciente fue:
-ALK: Negativo; analizados 200 núcleos no se observa ningún reordenamiento que implique al locus del gen ALK. Punto de corte >15%.
-ROS1 mediante técnica de FISH sobre núcleos en interfase (sonda 6q22): Negativo
-Análisis de los exones 2, 3 y 4 del gen KRAS mediante PCR a tiempo real: Negativo, KRAS nativo no mutado.
-Análisis de las mutaciones V600E y V600K del gen BRAF mediante PCR a tiempo real: Negativo, BRAF nativo no mutado.
-Estudio del gen EGFR análisis de los exones 18, 19, 20 y 21: Gen no mutado.
-PD-L1: Estudio inmunohistoquímico de PD-L1 22C3 se constata un porcentaje de células tumorales positivas del >95 %. Este resultado se interpreta como PD-L1 positivo, alto nivel de expresión.
Dada la confirmación histológica del área 7 no fue necesaria la realización de mediastinoscopia.
La estadificación final del paciente según la clasificación AJCC 8ª edición fue: T1bN2M0 IIIA
TRATAMIENTO
¿Cuáles serían las opciones de tratamiento en este paciente?
El estadio III lo constituye un grupo muy heterogéneo de pacientes. Las guías ESTRO lo dividen tres grupos:
1.- T3-4N1 potencialmente resecables de entrada.
2.-N2 de una única estación o afectación microscópica potencialmente resecables pero con alto riesgo de resección incompleta.
3.- N2 irresecables por enfermedad bulky y los N3.
Para estos dos últimos grupos el tratamiento estándar sería la radioquimioterapia, pero los pacientes del segundo grupo serían potencialmente resecables y algunos estudios muestran beneficio cuando se incluye la cirugía en el tratamiento.
Así, ESMO en sus guías de 2017 propone tratamiento trimodal, radioterapia, quimioterapia y cirugía en:
-Pacientes con una única estación ganglionar afecta menor de 3 cm.
-Pacientes con buena respuesta tras tratamiento neoadyuvante, en los que, se ha negativizado el mediastino y la cirugía no suponga una neumonectomía.
A pesar de tratarse un paciente N3 por el pequeño tamaño del tumor primario y las adenopatías se consideró un paciente potencialmente resecable. Por tanto las opciones de tratamiento que nos podríamos plantear en nuestro paciente serían:
-Radioquimioterapia exclusiva seguida de inmunoterapia.
-Cirugía de entrada seguida de tratamiento adyuvante
-Tratamiento de inducción seguida de cirugía. El tratamiento de inducción se podría realizar con:
oQuimioterapia
oRadioquimioterapia
Sobre el tratamiento adyuvante no hay estudios aleatorizados que comparen el tratamiento adyuvante con neoadyuvante o radioquimioterapia en pacientes con afectación mediastínica. Un estudio retrospectivo de 11 000 pacientes de la National Cancer Data Base, sugiere un posible beneficio del tratamiento de inducción con radioquimioterapia respecto al adyuvante, de forma que la supervivencia global a 5 años fue del 33,5 % para pacientes tratados con RQT y lobectomía, 20,7% cuando se utilizaba RQT y neumonectomía, 13,5% para los tratados con lobectomía y tratamiento adyuvante y 10,9 con neumonectomía y tratamiento adyuvante
Dado que este paciente era N2 y las potenciales ventajas que aporta el tratamiento neoadyuvante: disminución tumoral que facilitaría la resección quirúrgica, la esterilización de metástasis microscópicas y la mejor tolerancia y cumplimiento al tratamiento neoadyuvante que el adyuvante, en este paciente se consideró que podría beneficiarse de tratamiento de inducción.
¿Qué tratamiento neoadyuvante es el más adecuado?
Respecto a la quimioterapia neoadyuvante, en pacientes IIIA (cN2) varios estudios fase III y una revisión sistemática sugieren que la inducción con quimioterapia podría ser mejor que la cirugía exclusiva.
En cuanto a la radioquimioterapia neoadyuvante, el North American Intergroup llevó a cabo un estudio aleatorizado diseñado para comparar radioquimioterapia seguida de resección con radioquimioterapia exclusiva, sin encontrar diferencias en supervivencia global en ambos grupos por intención de tratar. 7Sin embargo, hubo una mortalidad excesiva, 26%, en el grupo de pacientes a los que tras RQT se les realizó neumonectomía derecha, cuando el porcentaje esperable de mortalidad tras tratamiento de inducción es del 3-7%. En los pacientes en los que la cirugía consistió en lobectomía, si hubo mejoría de la supervivencia global respecto a los tratados con RQT exclusiva. Otros estudios retrospectivos también encuentran beneficio con la cirugía en pacientes candidatos a lobectomía. 8El ensayo de la EORTC08941 tampoco refleja diferencias entre los pacientes tratados con QT de inducción seguida de cirugía o de RT, aunque se incluyeron pacientes que eran irresecables y solo el 50% de los pacientes asignados al brazo de cirugía consiguieron una resección completa.9 Un tercer estudio aleatorizado ESPATUE, tampoco encuentra beneficio en supervivencia después de tratamiento de inducción sobre RQT pero el estudio se cerró precozmente por falta de reclutamiento y no informa sobre los resultados en supervivencia según el tipo de cirugía.
Cuando se añade radioterapia a la quimioterapia en el tratamiento neoadyuvante, se aumenta la disminución de estadio, hay mayor porcentaje de resecciones R0 y negativización del mediastino, pero, la supervivencia libre de eventos en un estudio aleatorizado que compara los resultados obtenidos cuando la inducción se realiza con QT exclusiva vs RQT, fue similar en ambos grupos, 12,8 para el grupo de QT exclusiva vs 11,6 en el grupo de RQT, por lo que concluyen que no hay beneficio cuando se añade RT a QT en neoadyuvancia11, tampoco hubo diferencias en un metaanalisis.
En el caso de este paciente, se consideró que había más opciones de negativizar el mediastino con radioquimioterapia sin aumentar el riesgo de morbi-mortalidad posquirúrgica por el pequeño tamaño del tumor primario, por lo que se decidió realizar tratamiento RQT y posteriormente valoración de cirugía.
¿Qué tipo de quimioterapia se debe utilizar con RT?
No está definido cual es el esquema óptimo para combinar con RT. Los esquemas más utilizados son:
-Cisplatino Etopósido.
-Carboplatino Taxol.
-Cisplatino Pemetrexed en pacientes con histología no epidermoide.
Un estudio compara los dos primeros esquemas sin encontrar diferencias en supervivencia global. Con cisplatino etopósido fue mayor la incidencia de esofagitis grado 3 o mayor pero menor neumonitis grado 2 o mayor, que con carboplatino taxol13. Otro estudio compara platino etopósido con cisplatino pemetrexed seguido de pemetrexed de mantenimiento. El estudio se cerró precozmente porque no se evidenciaron diferencias en supervivencia global, pero hubo una baja incidencia de efectos secundarios grado 3 o 4 secundarios a los fármacos por lo que se considera una alternativa aceptable a los dos primeros.
¿Cuáles son los volúmenes que debemos irradiar?
Inicialmente los campos de tratamiento englobaban la enfermedad macroscópicamente visible y de forma electiva los ganglios hiliares homolaterales, mediastínicos contralaterales y supraclaviculares homolaterales. Esta estrategia se basaba en estudios de la RTOG de los años 80 en los que se demostraba un beneficio en control local y supervivencia con la inclusión de áreas ganglionares no afectas, probablemente debido a la imprecisión de la pruebas diagnósticas que se utilizaban. Posteriormente se ha cuestionado la necesidad de realizar una irradiación electiva dado que las localizaciones más frecuentes de recidiva siguen siendo las áreas inicialmente afectas, se ha mejorado la precisión de la estadificación con la incorporación del PET-TC, así como de EBUS y EUS.
Los dos estudios aleatorizados diseñados para resolver esta cuestión, no encuentran diferencias en supervivencia global incluyendo o no áreas ganglionares no afectas15,16. Diferentes estudios no aleatorizados, en los que los volúmenes de irradiación solo incluían las áreas afectas, cifran entre un 2 y 8% el riesgo de recidiva en las no afectas, aunque la mayoría de estos estudios, eran estudios de escalada de dosis en los que la dosis incidentales que podían haber llegado a estas áreas, son mayores de las habituales.
En 2018 se publicaron las guías ESTRO para definir el CTV en tumores avanzados de pulmón no microcítico19, proponen incluir en el campo de irradiación los ganglios con afectación histológica confirmada, los que están aumentados de tamaño o son de tamaño normal y captan en PET aunque el EBUS sea negativo. Solo deben excluirse ganglios positivos en PET cuando haya una explicación diferente a la infiltración tumoral para esta captación o si se ha realizado una mediastinoscopia negativa para malignidad. Concluyen también que se debe considerar la inclusión electiva del hilio homolateral así como de áreas ganglionares situadas entre otras dos afectas, aunque esta estrategia es opcional.
RTOG ha publicado las recomendaciones para delimitar el volumen tumoral basándose en PET-TC20, y para delimitar los órganos de riesgo.
En este paciente se decidió irradiación del volumen tumoral primario y las adenopatías afectas: 7 y 4R, dada la alta probabilidad de que el paciente fuera quirúrgico se intentó minimizar el volumen de irradiación limitando al volumen tumoral conocido (figura 2).
¿Qué dosis y fraccionamiento se debe utilizar?
La dosis estándar en combinación con quimioterapia sigue estando entre 60-66 Gy. Un ensayo de la RTOG comparó dosis altas de irradiación 74 Gy con la estándar 60 Gy. La mediana de supervivencia fue menor con dosis altas 20 vs 29 meses HR 1,3822.
En pacientes que no reciben tratamiento quimioterápico si podría ser beneficioso aumentar la dosis de irradiación. En un meta-análisis dosis altas de irradiación se relacionaban con una menor supervivencia global cuando se utilizaba también tratamiento quimioterápico pero con mejor supervivencia cuando se utilizaba RT exclusiva.
¿Qué técnica de tratamiento es la más adecuada?
Es posible que esta ausencia de beneficio con dosis altas sea debida a la dosis que recibe el corazón. La utilización de radioterapia de intensidad modulada, IMRT, consigue disminuir la dosis que recibe el corazón y el riesgo de neumonitis24. Sin embargo, cuando se utiliza IMRT el volumen de pulmón que recibe dosis bajas de irradiación es mayor que con las técnicas convencionales y el movimiento respiratorio introduce otra dificultad a la hora de planificar estos tratamientos. No hay estudios aleatorizados que comparen 3DRT con IMRT. Los estudios retrospectivos no encuentran diferencias en el patrón de recidivas locales y algunos de ellos sugieren no solo disminución de la toxicidad sino también aumento de la supervivencia global.
Simulación
Simulación
Inmovilización del paciente con los brazos hacia arriba
CT con cortes cada 1-3 mm. El contraste mejora la visualización de la enfermedad tumoral y ganglionar. Cortes desde región supraclavicular hasta por debajo del diafragma cada.
Vólumenes de irradiación estadio III
GTV: Volumen tumoral+ ganglios afectos por eBUS EUS o mediastinoscopia+ ganglios con captación patológica en PET + ganglios con eje corto mayor de 1 cm. Valorar incluir hilio homolateral, áreas ganglionares entre dos afectas.
Tras tratamiento neoadyuvante: Tumor residual tras QT y las áreas ganglionares afectas antes del tratamiento quimioterápico.
Tras cirugía: Si la resección ha sido R1 ó R2 la enfermedad residual
CTV: GTV con margen de 0,5 a 1 cm en función de que se utilice o no control del movimiento
Tras cirugía: Muñón bronquial, ganglios positivos identificados en el examen anatomopatológico, hilio ipsilateral, área 7, área 4 ipsilateral para tumores de lóbulo superior, áreas 5-6 para tumores de LSI
Dosis
RQT radical 60-66 Gy
PORT 50 Gy si los márgenes son negativos
54 Gy extensión extraganglionar
60-66 Gy bordes afectos o residuo macroscópico
Abreviaturas: CT: tomografía computerizada; GTV: volumen tumoral macroscópico; CTV volumen clínico de tratamiento; V volumen; D dosis;RQT: radioquimioterapia; PORT: radioterapia postoperatoria.
En este paciente se utilizó técnica de IMRT con control de imagen diario, IGRT y se administró una dosis de 66 Gy sobre las áreas anteriormente descritas (Figura 3). Concomitantemente con la irradiación recibió quimioterapia tipo carboplatino taxol 3 ciclos.
¿Qué papel tiene la inmunoterapia?
A pesar de la multimodalidad de tratamiento el pronóstico para tumores no rescables estadio III, es pobre de aproximadamente un 15-20% a 5 años, por lo que siempre se intenta incorporar nuevos tratamientos. En pacientes con enfermedad no resecable que no progresa después de tratamiento RQT y con PD-L1 positivo, el tratamiento con un anti PD-L1, Durvalumab, ha demostrado, en el ensayo clínico fase III PACIFIC, mejoría de la supervivencia libre de enfermedad 17,2 vs 5,6 meses con HR 0,51 y supervivencia global HR 0,68, a 24 meses la supervivencia fue del 66 y 56 % con y sin Durvalumab de mantenimiento respectivamente. La mayoría de los pacientes eran o habían sido fumadores la expresión de PD-L1 fue mayoritariamente menor del 25%. Durvalumab fue beneficioso tanto en histología escamosa como no escamosa. En un análisis exploratorio se objetivo que el beneficio de Durvalumab no fue evidente en pacientes con expresión de PD-L1 menor del 1 %. Hubo un 31% de efectos adversos grado 3 y 4 en el grupo tratado con Durvalumb, sin diferencias significativas con el grupo de placebo, siendo el más frecuente fue la neumonía
Por tanto, en pacientes diagnosticados de ca. de pulmón no de célula pequeña estadio III N2, no resecables, que no progresen al tratamiento con radioquimioterapia, y que expresen PD-L1 en más de un 1%, se debe realizar tratamiento de mantenimiento con Durvalumab durante 1 año.
Tras la irradiación se realiza reevaluación con TC que muestra desaparición de las adenopatías y disminución del tumor en LID, y mediastinoscopia con muestreo paraganglionar derecho, subcarinal y ligamento pulmonar todos ellos negativos. Fue considerado resecable tras la mediastinoscopia negativa. Se realizó lobectomía inferior derecha y linfadenectomía hiliar y mediastínica. Informe anatomopatológico: adenocarcinoma residual tras quimio y radioterapia, un único foco de 0,4 cm sin evidencia de infiltración vascular, rodeado de cambios reactivos tisulares. Bordes libres. Ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos sin evidencia de metástasis. ypT1aypN0.
EVOLUCIÓN
18 meses después el paciente presenta dolor a nivel de ingle derecha de características mecánicas. En TAC lesión lítica en rama isquiopubiana derecha sugestiva de metástasis a correlacionar con otros estudios. RNM confirma lesión sugestiva de secundaria (Figura 4). PET-TC no se aprecian otras captaciones.
¿Tiene algún papel el tratamiento radioterápico ablativo en pacientes oligometastásicos?
En 2018 se han presentado los resultados de dos ensayos clínicos diseñados para resolver esta cuestión.
El primero de ellos aleatoriza pacientes diagnosticados de carcinoma de pulmón no microcítico, con 3 o menos metástasis y sin progresión tras 3 ciclos de QT estándar o inhibidores tirosina quinasa, TKIs, en el caso de mutación EGFR, a tratamiento radioterápico o quirúrgico de las lesiones metastásicas vs tratamiento sistémico de mantenimiento y observación. La supervivencia libre de enfermedad fue de 14,2 meses para los pacientes del brazo experimental mientras que con el tratamiento sistémico estándar fue de 4,4 meses p=0,014. La supervivencia global fue de 41,2 meses para los pacientes radiados o tratados con cirugía de las metástasis mientras que para el otro grupo fue de 17 meses p=0,017. Ningún brazo de tratamiento presentó toxicidad grado 3 o mayor
El segundo estudio, SABR-COMET, aleatoriza pacientes con tumor primario controlado de cualquier localización, los tumores más frecuentes fueron pulmón, mama, colorecto y próstata, y con 1 a 5 metástasis susceptibles de ser tratadas con RT estereotáxica. Con una mediana de seguimiento de 27 meses la supervivencia global fue de 28 meses sin RT vs 41 en los que si se realizó p:0,09, la mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 6 vs 12 meses respectivamente p:0,022. Hubo 3 muertes en el brazo experimental dos debidas a neumonitis y absceso pulmonar y una debida a hemorragia sub dural tras cirugía para reparar una perforación gástrica.
Tras tres ciclos de tratamiento quimioterápico el paciente fue tratado con RT 3 sesiones de 10 Gy (Figura 5),. El paciente con resolución completa de la clínica dolorosa.
SEGUIMIENTO
En pacientes en estadio III y IV oligometastásico tratado en todas las localizaciones con intención radical nccn recomienda exploración física y CT cada 3-6 meses y durante 3 años, posteriormente cada 6 meses durante dos años más y posteriormente cada año.