GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
TUMORES DEL SNC: GLIOMA DE BAJO GRADO.
EXPOSICIÓN
Paciente varón de 35 años que refiere clínica de cefalea hemicraneal derecha de unos meses de evolución. Inicialmente lo había asociado a estrés laboral y mejoraba con analgesia de primer escalón, pero al cabo de un tiempo al notar empeoramiento solicita cita en Neurología. Previo a la cita con el médico especialista acude a Urgencias por crisis generalizada tónico-clónica. Estando en urgencias tiene otra crisis y se inicia tratamiento anticomicial e ingresa para estudio.
Se realizó TAC craneal objetivándose lesión a nivel de lóbulo temporal derechosin captación de contraste. Tampoco se observaron datos de sangrado. Con sospecha de tumoración cerebral primaria se completó estudio con RM cerebral, objetivando tumoración de 5 x 4 x 3cm en lóbulo temporal derecho isointenso en T1 e hiperintentenso en T2/FLAIR que tras la administración de contraste intravenoso no se demuestra captación en la lesión, sospechoso de glioma de bajo grado.
VALORACIÓN DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA Y DISCUSIÓN DEL CASO
Tratamiento de elección
Los gliomas de bajo grado ocupan un 5-10% de todos los tumores primarios del SNC en adultos y un 20% de todos los gliomas. Es más frecuente en varones y la edad de presentación es en torno 30-40 años. Es habitual que el paciente consulte por aparición de crisis comicial (hasta en un 60% de los casos). Hasta en un 50% recidivan en forma de glioma de grado mayor.
En el estudio de RM cerebral la tumoración es hiperintensa en secuencias T2/FLAIR e hipointenso en T1. No suele captar contraste ni producir edema cerebral. En algunos casos de oligodendrogliomas se pueden visualizar calcificaciones en el TAC craneal.
El primer tratamiento que debe valorarse es realizar una cirugía con extirpación de la lesión. Se debe realizar la máxima resección posible, siempre preservando la función neurológica de los pacientes. A mayor grado de resección mayor supervivencia global y mayor supervivencia libre de enfermedad. Además, nos aporta beneficio clínico (mejoría del efecto de masa, crisis comiciales…) y muestra anatomopatológica para una buena clasificación tumoral.
En el caso referido se realizó una extirpación aparentemente completa de la lesión. En estudio de RM cerebral postquirúrgica había mejorado el efecto de masa y no se observaban zonas de hiperseñal en secuencias T2/FLAIR compatible con resección completa de la lesión.
El estudio anatomopatológico describe células con escaso citoplasma y núcleo redondeado con morfología en huevo frito. Las células presentaban atipia sin mitosis y Ki67 3%. En el estudio inmunohistoquímico existe mutación IDH-1 y codelección 1p19q. Todo ello es compatible con oligodendroglioma de grado II.
CLASIFICACIÓN DE LOS GLIOMAS DIFUSOS O GLIOMAS GRADO II
Según el Ki67, suele ser 5-10% en gliomas grado II, 10-15% en grado III y > 15% en grado IV. En gliomas grado II un Ki67 > 3% confiere un peor pronóstico.
En el año 2016 se publica la nueva clasificación WHO1 para tumores cerebrales donde incluyen aspectos moleculares: mutación IDH 1 o IDH 2 y codelección 1p19q imprescindibles para el diagnóstico; mutación ATRX, mutación en el promotor TERT y mutación en p53. El conocimiento de estas tres últimas alteraciones es recomendable pero no necesario para el diagnóstico. Se resumen en la siguiente gráfica2:
La nueva clasificación confiere un pronóstico diferente a cada entidad. Así los oligodendrogliomas IDH mutado y 1p19q son los tumores de mejor pronóstico seguido del astrocitoma IDH mutado con pronóstico intermedio y astrocitoma IDH wildtype con peor pronóstico. Además, la codelección 1p19q es un factor predictivo de respuesta a quimioterapia.
En el caso de nuestro paciente estaríamos ante un diagnóstico de oligodendroglioma grado II, IDH-1 mutado con codelección 1p19q. Por tanto, estaríamos ante un caso de glioma de bajo grado de buen pronóstico y con probable respuesta a quimioterapia.
TRATAMIENTO ADYUVANTE
Existen controversias a la hora de decidir si un paciente diagnosticado de glioma difuso se va a beneficiar de un tratamiento adyuvante. Para tomar esta decisión nos basamos en factores pronósticos de diferentes estudios que nos predicen la supervivencia de cada grupo de pacientes. Sin embargo, tampoco existe un consenso en cuáles son esos factores pronósticos.
En el año 2002 se publicaron los factores pronósticos de Pignatti3 que clasificaban a los pacientes en dos grupos: bajo y alto riesgo. Los factores de mal pronóstico eran los siguientes: ≥40 años, tumor ≥ 6 cm, tumor que cruza la línea media, histología astrocitaria y tener déficit neurológico al diagnóstico. Los pacientes con 0-2 factores se consideraban de bajo riesgo con media de supervivencia de 7.8 años y los pacientes con 3-5 factores se clasificaban como alto riesgo con media de supervivencia de 3.6 años. En un estudio posterior RTOG 98024 se clasifica a los pacientes en alto riesgo teniendo en cuenta únicamente edad y grado de resección.
Por tanto, son pacientes de alto riesgo aquellos con resección subtotal o con 40 años o más independientemente del grado de resección. A la hora de decidir si un paciente precisa o no un tratamiento adyuvante tras resección de un glioma de bajo grado hay que tener en cuenta tanto los factores pronósticos anteriormente descritos como la nueva clasificación molecular (son de peor pronóstico los pacientes con IDH wildtype y sin codelección 1p19q).
Nuestro paciente es un varón de 35 años con una tumoración menor de 6 cm, asintomático, al que se le ha realizado una resección completa del tumor por lo que se clasificaría según criterios de Pignatti y de RTOG de bajo riesgo. Además, el tumor es un oligodendroglioma IDH mutado y con codelección 1p19q, que como hemos visto anteriormente son los tumores que mejor pronóstico tienen. Valorando todos los aspectos podemos concluir que, en este caso, podría no realizarse tratamiento adyuvante y se iniciaría seguimiento con RM cerebrales periódicas.
POSIBLES TRATAMIENTOS ADYUVANTES
Radioterapia
En el estudio EORTC 228455 se analizaron 314 pacientes con diagnóstico de glioma de bajo grado. Se comparó administrar el tratamiento de radioterapia inmediatamente (dosis 54 Gy a 1.8 Gy/fracción) tras cirugía o retrasarlo hasta el momento de progresión clínica o radiológica. La radioterapia inmediata demostró beneficio en supervivencia libre de progresión (5.3 años vs 3.4 años con p < 0.0001) pero sin mejoría en la supervivencia global (7.4 años vs 7.2 años). Según este estudio se recomienda no realizar tratamiento en pacientes jóvenes (< 40 años) a los que se les ha realizado una buena resección quirúrgica para evitar toxicidad.
En otros estudios (EORTC 228446 y se ha evaluado la dosis óptima de radioterapia, siendo ésta 50.4-54 Gy a 1.8 Gy/fracción. La escalada de dosis no demostró mejoría en supervivencia y si mayor toxicidad.
Quimioterapia
En el estudio fase 3 EORTC 22033-260338 se comparó en 477 pacientes el tratamiento con radioterapia (dosis 50.4 Gy) vs temozolomida en pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo. No hubo diferencias significativas en supervivencia libre de progresión (46 meses si radioterapia vs 39 meses si temozolomida). Al analizar por subgrupos se encontró mejor supervivencia libre de progresión a favor de la radioterapia en pacientes con presencia de IDH mutado.
Radioquimioterapia
Los estudios más relevantes a este respecto son:
- Estudio fase 3 RTOG 9802 4,9: Se comparó en 251 pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo (≥ 40 años o resección subtotal) el tratamiento con radioterapia exclusiva (dosis 54 Gy) vs radioterapia seguida de 6 ciclos de PCV. Mejoró la supervivencia libre de progresión a 10 años a favor del tratamiento combinado (51% vs 21%) y también aumento en la supervivencia global (13.3 vs 7.8 años). La mejoría se observó en presencia de IDH mutado.
- Estudio fase 2 RTOG 0424 10: Se estudiaron 129 pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo. Estos pacientes recibieron tratamiento con radioterapia (dosis 54 Gy) concurrente con temozolomida a dosis 75mg/m2 seguido de 12 ciclos de temozolomida adyuvante. Los resultados se compararon con grupo histórico que sólo había recibido tratamiento con radioterapia. La supervivencia global a 3 años fue de 74% en tratamiento combinado vs 54% si radioterapia exclusiva. La supervivencia libre de progresión en 4 años fue de 59%. En un análisis secundario presentaban mejor respuesta los que tenían metilación MGMT.
A pesar del beneficio demostrado del PCV, éste presenta mayor toxicidad y peor tolerancia que la temozolomida. Existe un estudio en marcha (CODEL trial) que quiere demostrar si existe diferencia en supervivencia libre de progresión entre el tratamiento combinado de RT-temozolomida y RT-PCV en pacientes con oligodendrogliomasanaplásicos o de bajo grado de alto riesgo con codelección 1p19q.
TÉCNICA DE TRATAMIENTO
Dosis
- GTV= Lecho quirúrgico + realce en T2/Flair o T1
- CTV= GTV + 1-2 cm. No debe expandirse por fuera de barreras anatómicas (hueso, ventrículos, hoz, tienda del cerebelo).
- PTV= CTV + 0.3 a 0.5 cm.
Dosis: 50.4-54 Gy con un fraccionamiento 1.8 Gy/fracción.
OTRAS SITUACIONES CLÍNICAS
En RM periódicas y a los 5 años del diagnóstico aparece una lesión en el lecho quirúrgico, hipercaptante en secuencias T2/FLAIR y sin captación de contraste compatible con recidiva tumoral.
Siempre que sea posible se debe realizar una resección quirúrgica para mejor la clínica del paciente, confirmar histológicamente la recidiva y determinar el grado tumoral (en muchos casos las recidivas son en forma de gliomas de alto grado)
A continuación, en función de la histología y de los tratamientos recibidos con anterioridad se decide el manejo posterior12.
Suponiendo que la recidiva sigue siendo glioma de bajo grado:
-
Si el paciente no había recibido tratamiento adyuvante: Tratamiento con RT+/-PCV o Temozolomida.
-
Si el paciente había recibido tratamiento adyuvante con RT: Valorar esquema de QT. La temozolomida ha demostrado ser eficaz en recidivas en primera línea y en segunda línea tras tratamiento previo de RT-PCV. En casos seleccionados se puede considerar la reirradiación.