GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
CARCINOMA MICROCITICO ENFERMEDAD DISEMINADA
Paciente de 62 años, fumadora de 1 paquete/día, sin alergias conocidas y con antecedentes patológicos de Tuberculosis pulmonar en la infancia y dislipemia en tratamiento médico.
A raíz de un cuadro de dolor persistente en hemitórax derecho se realiza una Radiografía torácica que resulta sospechosa y se inicia estudio mediante TC Tórax-abdomen, 18F-FDG/PET-TC, fibrobroncoscopia/ECO-broncoscopia con toma de biopsias y RM cerebral, siendo diagnosticada de un Carcinoma de célula pequeña pulmonar: masa en segmento anterior del lóbulo superior derecho de 5,6 cm (SUV máx:18) que invade la pared torácica y probablemente la grasa mediastínica, asociada a adenopatías derechas interlobares e hiliares (ambas con SUV máx:10); adenopatía subcarinal (SUV max:16) y en cadena mamaria interna derecha (SUV máx:9). Adicionalmente se observa una posible infiltración de la aurícula derecha por la adenopatía hiliar y signos sugestivos de linfangitis carcinomatosa en LM y LID y una lesión única hepática (SUV máx: 6).
Se valoró como una paciente de 62 años, diagnosticada de un CPCP-ED (T4N2M1c) que recibió 6 ciclos de quimioterapia con Cisplatino-Etopósido. Posteriormente, se valoró la respuesta mediante PET-TC y RM cerebral que demostró respuesta parcial en tórax y respuesta completa hepática.
¿Está indicada la radioterapia en CPCP-ED?
La radioterapia forma parte del tratamiento habitual de los pacientes con CPCP-ED que alcanzan respuesta o estabilización de la enfermedad tras la quimioterapia. Se recomienda la irradiación craneal para la profilaxis de la diseminación cerebral y la radioterapia torácica como consolidación de la respuesta en el tórax.
¿Qué estudios apoyan la indicación de la irradiación craneal profiláctica (ICP) en CPCP-ED?
En torno al 50% de pacientes con CPCP desarrollan metástasis cerebrales durante el curso de su enfermedad1
El metaanálisis de Auperin y cols2 incluyó 15% de pacientes con ED. El beneficio de la ICP fue de igual magnitud que en la enfermedad limitada.
Destacan el ensayo fase III de la EORTC3 que aleatorizó a 286 pacientes con cualquier respuesta a quimioterapia a recibir ICP vs observación. La ICP redujo de forma significativa el riesgo de aparición de MC sintomáticas (40% vs 15% en 1 año) y aumentó la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) (27.1% vs 13.3% con o sin irradiación respectivamente), sin un impacto significativo en la calidad de vida.
El análisis “pooled” de 4 ensayos fase II y III del North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)[i] confirma el resultado anterior, un aumento de SG con ICP en pacientes con respuesta o estabilización de la enfermedad tras la quimioterapia (HR 0,61; p<0,0001). Ajustando por edad, Performance Status, estadio, respuestas completas (RC) y número de localizaciones metastásicas, el hazard ratio (HR) se mantiene significativo. Un subanálisis de este estudio publicado por Rule y cols.5 solo con pacientes ≥70 años, mantiene el beneficio en supervivencia.
¿Cuál es la dosis recomendada para la ICP? S
Se emplea habitualmente la misma dosis que en la enfermedad limitada, 25 Gy en 10 fracciones.6
¿Está indicada la ICP en pacientes con RM cerebral negativa previa? ¿Cuáles son las principales diferencias entre los estudios fase III?
La publicación en 2017, de un ensayo fase III que incluía exclusivamente pacientes japoneses, ha reabierto el debate sobre el beneficio de la ICP en pacientes con ED.7 El análisis interino no mostró superioridad en supervivencia en el grupo de ICP, por lo que el estudio se interrumpió. Con ICP, la incidencia de MC fue significativamente menor y la anorexia y disconfort ligeramente más frecuentes. A diferencia de los resultados del estudio de la EORTC3, no se encontraron diferencias en la SG ni en la supervivencia libre de progresión (SLP) entre ambos grupos.
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La divergencia entre los resultados podría explicarse en el uso de RM, que detecta MC asintomáticas en el 25-35% de pacientes con respuesta completa. Slotman y cols, no la incorporaron antes de la ICP ni en el seguimiento del grupo control salvo sintomatología sugestiva de MC. Takahashi y cols, realizaron RM a todos los pacientes. Un análisis post-hoc del estudio de la EORTC, excluyendo pacientes que mueren o desarrollan MC antes de 8 semanas de la aleatorización, mantiene el beneficio significativo en la incidencia de MC (HR 0,40; p<0,001) y en la supervivencia global (HR0,74; p=0,035).8El seguimiento activo con RM en el estudio japonés influiría en el momento y el porcentaje de pacientes elegibles para nuevos tratamientos. Hay un 83% vs 59% de pacientes tratados con radioterapia por MC en el grupo control en el estudio japonés vs EOTRC. Es posible que esa detección precoz y la irradiación holocraneal diferida reduzca el beneficio de la ICP. También hay más pacientes que reciben nuevas líneas de quimioterapia en el trabajo japonés.
Otro dato a tener en cuenta son las diferencias raciales, Platino-Irinotecan (PI) vs Platino-Etopósido (PE) consigue un aumento significativo de supervivencia en Japón, no reproducido en estudios europeos/americanos. Esto podría ser debido a diferencias fármaco-genómicas (38% de pacientes en estudio japonés reciben este esquema). También es conocida, la mayor frecuencia de mutaciones en población asiática, lo que podría condicionar una diferente respuesta a los tratamientos.
¿Qué efectos secundarios se han observado con la ICP?
La alopecia y la fatiga son significativamente mayores con ICP, aunque la irradiación fue bien tolerada y los efectos secundarios no influyeron en la autoevaluación del paciente sobre su estado global de salud.9 También en el trabajo del NCCTG, se describen más efectos secundarios grado 3 con ICP, especialmente, alopecia y letargia.4
¿Qué estudios apoyan la indicación de la irradiación torácica (RT) en CPCP-ED?
Tras la quimioterapia, el 75% los pacientes con ED presentan enfermedad intratorácica persistente y el 90% progresión intratorácica en el primer año.3
Por otro lado, la mejoría en la estadificación con PET-TC hace que posiblemente en los meta-análisis que demostraron un beneficio con la radioterapia torácica como Pignon y cols. y Warde y cols. existiesen pacientes que actualmente serían ED.10, 11
Esto ha motivado que se investigue el papel de la radioterapia torácica de consolidación en varios trabajos restrospectivos y estudios randomizados. Destacan dos ensayos fase III, el de Jeremicy cols. que incluyó 206 pacientes, <70 años e índice de Karnosfsky (IK) ≥70%. Tras 3 ciclos de platino-etopósido, aquellos con RC sistémica y RC o parcial (RP) torácica (109); grupos 1 y 2, fueron aleatorizados a 2 ciclos más de PE vs RT hiperfraccionada concomitante con quimioterapia (PE) diaria a bajas dosis. En ambos grupos posteriormente se administraba ICP. Pacientes con menor respuesta tras la quimioterapia fueron tratados sin aleatorizar (grupos 3,4 y 5). Se demostró una mayor SG 17 vs 11 meses; supervivencia a 5 años 9.1% vs 3.7%, respectivamente; p =0.041 y esofagitis ≥ grado 3 en el brazo de RT. Los mejores resultados se observaron en el grupo de mejor pronóstico RC /RC o RP torácica/RC sistémica tras quimioterapia de inducción.12
Slotman y cols. publican en 2015, los resultados de un ensayo multicéntrico, en el que 495 pacientes, son aleatorizados a recibir o no RT tras cualquier respuesta a quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de 24 meses, aunque la SG a 1 año fue menor de lo esperado 33% vs 28% (HR: 0,84; p=0,066), las diferencias son significativas a 2 años, de 13% vs 3% (p=0,004) a favor del grupo de RT. Mayor SLP en el grupo de RT (HR: 0,73; IC95%: 0.61–0,87, p<0,001) en base a una reducción del 50% del riesgo de recidiva intratorácica (p<0,001), e igualmente una tendencia a la disminución del riesgo de MC (p=0,09). Solo un 1,6% de esofagitis aguda grado 3 y 4,5% de fatiga grado 3. Un análisis post-hoc mostró que la SG fue mayor en pacientes con enfermedad torácica residual tras quimioterapia y no se objetivó beneficio en pacientes con RC torácica (HR 0,81, 95% CI 0,66–0,98, p=0,03).13 En un análisis posterior de los pacientes incluidos en el estudio CREST, se observó que el beneficio era mayor cuando presentaban menos de 3 metástasis y no existía afectación hepática ni ósea.13
El meta-análisis de Palma y cols.15 incluye los dos ensayos anteriores. Aunque con criterios de selección diferentes y esquemas de radioterapia distintos ambos concluyen que la RT aumenta la SG y la SLP en pacientes con CPCP-ED que responden a la quimioterapia inicial, con un pequeño incremento del riesgo de toxicidad esofágica.
¿Cuál es la dosis recomendada en la irradiación torácica (RT)?
No está claramente definida cual es la dosis recomendada, en el estudio de Slotman y cols.13 se observaron más de un 40 % de recaídas intratorácicas a pesar de la RT, por lo que es posible que sea necesaria una dosis superior. Otros estudios han empleado dosis de 45 Gy en 15 sesiones16
Para resumir el papel de la radioterapia en el CPCP-ED, podríamos decir que la ICP en pacientes que responden a quimioterapia, disminuye la incidencia de MC sintomáticas y podría aumentar la SG. La dosis estándar es de 25 Gy en 10 fracciones diarias. En caso de no realizar ICP, se recomienda realizar un seguimiento estricto mediante RM cerebral para detectar precozmente las MC. La RT aumenta SG y debe considerarse en pacientes con ED que responden a quimioterapia. Existe controversia en su indicación en pacientes con RC en tórax, ya que los resultados de los estudios publicados hasta la fecha, son dispares. Se recomienda, una dosis mínima de 30 Gy en 10 sesiones.
Nuestra paciente, recibió irradiación torácica sobre el tumor primario residual post-quimioterapia y las áreas ganglionares inicialmente afectas (45 Gy en 15 fracciones) e irradiación craneal profiláctica (25 Gy en 10 fracciones)
REFERENCIAS:
1Quan AL, Videtic GM, Suh JH. Brain metastases in small cell lung cancer. Oncology 2004; 18: 961-972.
2Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Pechoux C, Gregor A, Stephens RJ et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341:476-484.
3Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Eng J Med 2007; 357: 644-672.
4 Schild SE, Foster NR, Meyers JP, Ross HJ, Stella PJ, Garces YI, et al. Prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer: findings from a North Central Cancer Treatment Group pooled analysis. Ann Oncol 2012; 23: 2919-24.
5Rule WG, Foster NR, Meyers JP, Ashman JB, Vora SA, Kozelsky TF, et al. Prophylactic cranial irradiation in elderly patients with small cell lung cancer: findings from a North Central Cancer Treatment Group pooled analysis. J Geriatr Oncol 2015; 6: 119-26.
6Le Péchoux C, Dunant A, Senan S, Wolfson A, Quoix E, Faivre-Finn C, et al. Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-1): a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009;10: 467-474
7Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, Harada H, Nokihara H, Hideo S, et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017 S1470-2045 (17) 30230-9.
8Slotman BJ. Should all patients with SCLC receive Prophylactic Cranial Irradiation If they have responded to treatment? PCI should be offered in nearly all cases. Clin Adv Hematol Oncol 2015; 13:729-731.
9Slotman B, Mauer ME, Bottomley A, Faivre-Finn C, Kramer GW, Rankin EM, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: a short-term health-related quality of life and patient reported symptoms: results of an international Phase III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol 2009; 27: 78-84.
10Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami RL, et al. A Meta-Analysis of Thoracic Radiotherapy for Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med1992; 327:1618-24.
11Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol. 1992;10: 890-895.
12Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N, Milicic B, Milisavljevic S, Dagovic A, et al: Role of radiation therapy in the combined-modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: A randomized study. J Clin Oncol 1999, 17: 2092-2099.
13Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, Knegjens JL, El Sharouni SY, Hatton M, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 385: 36-42.
14Slotman BJ, Faivre-Finn C, Van Tinteren H, Keijser A, Praag J, Knegjens J et al. Which patients with ES-SCLC are most likely to benefit from more aggressive radiotherapy: A secondary analysis of the Phase III CREST trial. Lung cancer 2017; 108: 150-153.
15Palma DA, Warner A, Louie AV, Senan S, Slotman B, Rodrigues GB. Thoracic Radiotherapy for Extensive Stage Small-Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis. Clinical Lung Cancer 2015; 17: 239-244.
16Gore ME, Hu C, Sun AY, Grimm DF, Ramalingam SS, Dunlap NE, et al. J Thorac Oncol 2017: 12: 1561-1570.