GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
RADIOTERAPIA ANTIINFLAMATORIA EN LA NEUMONÍA POR COVID-19
La idea de emplear radioterapia para el tratamiento trastornos respiratorios no es nueva. Existe evidencia, desde los inicios de la radioterapia a finales del siglo XIX y primera mitad del XX, de su utilización y eficacia. Calabrese et al. habían publicado ya distintas revisiones recogiendo los resultados observados con radioterapia para el tratamiento de la tosferina (Radiotherapy for Pertussis: An Historical Assessment), del asma bronquial (The Use of X Rays in the Treatment of Bronchial Asthma: A Historical Assessment) o de la neumonía (How Radiotherapy Was Historically Used To Treat Pneumonia: Could It Be Useful Today?)
Numerosas son las publicaciones que han analizado, estudiado y planteado las bases teóricas de la utilidad de la radioterapia en COVID-19, al tiempo que han tratado de dar respuesta a los temores y prejuicios, a menudo de poca base, tradicionalmente asociados al empleo de cualquier radioterapia. El interés que ha despertado la posibilidad de emplear radioterapia, un tratamiento de bajo coste y fácilmente accesible sin las restricciones de stock que pueden verse con determinados fármacos, ha trascendido el ámbito meramente científico y ha sido publicado en medios de difusión generalista, como Forbes: How Low-Dose Radiation Could Be The Trick For Treating COVID-19
“As we try lots of possible solutions to rein in the coronavirus SARS-CoV-2, we need to use every tool we have, and low-dose radiation therapy may be an important one. It would be unethical not to investigate this approach as thousands are still dying every day from this pandemic and a vaccine is a long ways off”
La inducción de un estado hiperinflamatorio parece ser el mecanismo clave desencadenante de las formas más graves de la infección. Las citocinas juegan un papel determinante en la fisiopatología del COVID-19: mientras que algunas son beneficiosas (interferón tipo I, interleucina-7), otras parecen perjudiciales (interleucina-1β, -6 y TNF-α) particularmente en el contexto de la llamada “tormenta de citocinas”. Otra característica de la enfermedad es la aparente inmunodeficiencia concomitante, en particular con la presencia de interferón de respuesta de tipo I deteriorado y linfopenia. En este artículo., los autores presentan los principales hallazgos e intentos de establecer una visión más definitiva de la fisiopatología de COVID-19, enfocados a una pregunta clave: ¿Cómo se puede reforzar la inmunidad antiviral y evitar daños hiperinflamatorios?
De acuerdo a los datos de los que disponemos actualmente, parecen existir tres fenotipos en pacientes con COVID-19: 1) “Leve” (infección benigna: 80%) en pacientes con síntomas menores e inespecíficos que no progresarán a una enfermedad más grave; 2) “Moderado” (neumonía manifiesta con o sin hipoxia e inflamación localizada: 15%) en pacientes que requieren hospitalización; y 3) “Grave” (hiperinflamación sistémica y SDRS: 5%) en pacientes que requieren manejo en UCI con riesgo de desenlace fatal (1-2%). A pesar de los múltiples intentos, ningún tratamiento ha demostrado ser aún eficaz para la curación definitiva del SARS-CooV-2
La entrada de SARS-CoV-2 en células epiteliales / endoteliales, a través de la unión a ACE2 (y CD147), induce vías apoptóticas y necróticas que resultan en daño pulmonar y liberación de numerosas quimiocinas que impulsan el reclutamiento de grandes cantidades de células inmunes dentro de los pulmones. Las células dendríticas (DC) y DC plasmacitoides (pDC, la fuente principal de interferón tipo I (IFN), junto con los macrófagos y neutrófilos alveolares, promueven la respuesta inmune innata mediante la secreción de alarmas y antivirales o citocinas proinflamatorias, además de presentar el antígeno a las células inmunes adaptativas. El SARS-CoV-2 puede haber desarrollado estrategias para regular negativamente la respuesta mediada por IFN tipo I y capaces de inducir apoptosis de células T. El reconocimiento de patrones moleculares (ARN viral, partículas o señales de peligro) por varios receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLR) o receptores similares a RIG-I (RLR) activan la transcripción y la liberación de mediadores proinflamatorios, como la interleucina (IL) -1β, -6, -18 y el factor de necrosis tumoral (TNF) -α. Estos mediadores inducen la transformación de las células T-naive a Th1 o linfocitos citotóxicos (CTL o CD8 +), que a su vez secretan cantidades mayores de citosinas pro-inflamatorias contribuyendo a cera un circulo que conduce a la temida “tormenta de citocinas”, coagulopatía y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRS).
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para COVID-19. En la mayoría de pacientes con infección por SARS-CoV-2, el tiempo medio de incubación es de 5 días aunque varía de 1 a 14 días. La mayoría de los pacientes presentan infección leve del tracto respiratorio, caracterizado por fiebre (82%) y tos (81%). Sin embargo, en un 14% de los pacientes se ha descrito un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRS) más grave y la mortalidad global es de alrededor del 1-2%. Los pacientes con COVID-19 grave tienen un marcado estado inflamatorio caracterizado por una “tormenta de citocinas”, síndrome, para el cual los agentes antiinflamatorios como el receptor anti-IL-6 tocilizumab y el el antagonista del receptor de IL-1 anakira han demostrado cierta eficacia.
En la fisioptaogenia de la respuesta inflamatoria del pulmón a las infecciones tienen un papel destacado los macrófagos. El pulmón alberga dos poblaciones distintas de macrófagos, macrófagos alveolares (AM) y macrófagos intersticiales (IM). Los MI están ubicados en el intersticio, junto con las células dendríticas y linfocitos Recientemente, se ha descrito también la existencia de una población de macrófagos asociados a las vías respiratorias y nerviosas (NAM) que son distintos de otros subconjuntos de macrófagos residentes en los pulmones y expresan genes inmunorreguladores. Los NAM proliferaron después de infecciones pulmonares víricas, como la gripe, y en su ausencia, la respuesta inflamatoria aumenta dando lugar a una producción excesiva de citocinas inflamatorias e infiltración inmune de células inmunes. Los NAM funcionan para mantener la homeostasis inmune y tisular, y regulan la inflamación inducida por infección a través de la secreción de factores inmunosupresores como la IL-10. La ausencia de NAM durante una infección vírica se caracteriza por la presencia en exceso de citocinas y quimiocinas proinflamatorias como la IL-6, CCL2, CCL3 y CCL5.
A diferencia de la radioterapia de dosis alta que induce la producción de citocinas proinflamatorias en las células inmunes y endoteliales, las dosis bajas de radioterapia (0,5-1,5 Gy) actúan sobre las células que participan en la respuesta inflamatoria, produciendo efectos antiinflamatorios. Estos efectos incluyen la inhibición de las interacciones entre los leucocitos y las células endoteliales, una disminución en la producción de moléculas de adhesión al endotelio, una disminución de los mediadores de la inflamación y una menor expresión de citocinas proinflamatorias, además de favorecer la inducción de apoptosis de los macrófagos y polimorfonucleares La irradiación a dosis bajas también produce una disminución en los niveles de NO (óxido nítrico) sintetasa (iNOS), selectinas L y E, especies reactivas de oxígeno (ROS), TNF-α o la secreción de IL-beta 1, junto con un aumento en la producción y expresión de citocinas antiinflamatorias, como el factor de crecimiento transformante de la citocina antiinflamatoria β1 (TGF-β1) y de mediadores de la apoptosis como el factor nuclear kappa-beta (NF-κB). Todos estos cambios resultan en un ambiente antiinflamatorio local que explicaría los efectos clínicos de la radioterapia a dosis bajas.
De acuerdo a su experiencia, Dhewan et al. sostienen que dosis bajas de radioterapia inducen una compleja respuesta sistémica que que implica la polarización de los macrófagos a un fenotipo antiinflamatorio M-2 (frente al fenotipo M-1 inducido, por ejemplo, en presencia de infecciones). Este fenotipo antiinflamatorio ocasiona la disminución de la adhesión de leucocitos y células polimorfonucleares (PMN) a las células endoteliales, la disminución de especies reactivas de oxígeno (ROS), la reducción de óxido nítrico (NO), la disminución de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), la disminución del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la disminución del factor de crecimiento tumoral alfa (TGFα). Además de la inducción del fenotipo M2, la radioterapia a dosis bajas induciría un aumento de hemo-oxigenasa, aumento de citocinas antiinflamatorias como interleucina-10 (IL-10), aumento del factor beta de necrosis tumoral (TNF-β), activación de factores de transcripción como el factor nuclear kappa beta (NFkB) y la activación de la proteína-1 (AP-1), aumento del factor de crecimiento tumoral – beta 1 (TGFβ1) 19,20, y mejora de la regulación de los linfocitos T. Finalmente, los autores apuntan a la existencia de una relación directa entre la dosis de radioterapia administrada y el fenotipo inducido en los macrófagos pulmonares, M1 (proinflamatorio) con dosis superiores a 1 Gy frente a fenotipo macrofágico M2 (antiinflamatorio) con dosis inferiores a 1 Gy. Los autores sugieren que la existencia de fenotipos M1 y M2 no son absolutos, sino que existe habitualmente una inducción simultánea de ambos fenotipos pero el potencial fenotípico final (es decir, que determina la constitución relativa de proinflamatorio o fenotipo antiinflamatorio) depende de que la dosis de radiación sea mayor o menor que 1 Gy. La conclusión de los autores es que, teniendo en cuenta la evidencia disponible y el mecanismo de acción propuesto de dosis bajas de radioterapia, una dosis total única de 0,3-0,5 Gy es probable que sea beneficiosa para los pacientes con COVID-19 que presentan síntomas clínicos compatibles con la “tormenta de citocinas”. Además, beneficios añadidos de la radioterapia serían su amplia disponibilidad, bajo coste y no depender de un stock potencialmente agotable.
Las dosis de radiación requeridas para un tratamiento efectivo son muy bajas (<1% de las dosis utilizadas para la radioterapia contra el cáncer) y no exceden las dosis de tolerancia de los órganos críticos en el volumen irradiado, como el corazón, la tiroides, el estómago o los riñones. Generalmente, ser acepta que una exposición de 0,5 Gy no aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca, aunque algunos estudios apuntan un mayor riesgo de enfermedad circulatoria y sufrimiento cardíaco isquémico incluso a dosis inferiores a 0,5 Gy. Sin embargo, y como recalcan los autores de esta revisión, salvar vidas en la situación actual es el factor más importante y puede justificar el tratamiento por irradiación.
Otro aspecto clave es determinar el momento adecuado de la irradiación. En las etapas crónicas de la enfermedad caracterizada por el síndrome de liberación de citocinas (“tormenta de citocinas”), la irradiación a dosis bajas puede no ser tan eficiente como en la etapa más temprana. El momento de la irradiación debe elegirse cuidadosamente para evitar la atenuación de la respuesta inmune que resuelve la enfermedad, por ejemplo, estimulando los IFN-I. La indicación de dosis bajas de radioterapia debe basarse en la función pulmonar, es decir, la progresión de la dificultad respiratoria.
ENSAYOS CLÍNICOS DE RADIOTERAPIA PARA LA NEUMONÍA POR COVID-19
Numerosos estudios clínicos se iniciaron en la primera mitad de 2020 buscando demostrar la eficacia de la radioterapia a dosis bajas en el tratmiento sintomático de la neumonía por COVID-19. El ensayo IPACOVID (Irradiación Pulmonar Antiinflamatoria en COVID-19) está publicado y a disposición de cualquier investigador que lo considere útil
