GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
INTRODUCCION
Los tumores pediátricos tienen una baja incidencia y una alta tasa de curación, por lo que las toxicidades tardías deben tenerse en cuenta en la estrategia terapéutica, que debe ser individualizada y adaptada según diversos factores:
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La eficacia del tratamiento de radioterapia según la literatura.
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Las potenciales toxicidades agudas y/o tardías según:
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La dosis, el volumen y el fraccionamiento de irradiación a administrar.
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La edad del paciente.
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Las posibles comorbilidades o toxicidades de otros tratamientos.
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La posible predisposición genética a una mayor radiosensibilidad.
La incidencia de los diferentes tumores está relacionada con la edad. En este capítulo se revisarán las patologías pediátricas más frecuentemente tratadas con radioterapia, por el orden aproximado de incidencia en la población pediátrica española según datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI) – Sociedad Española de Hemato-Oncología Pediátrica (SEHOP)1.
MEDULOBLASTOMA
Epidemiología
El meduloblastoma supone un 25% de todos los tumores del sistema nervioso central infantiles. Presenta dos picos de incidencia, el primero entre los 3 y 4 años y el segundo entre los 8 y 9 años.
En los niños la localización más frecuente es central, a nivel de 4º ventrículo o el vermis. En adolescentes/adultos suele ser más periférico (hemisferios cerebelosos).
Presentación clínica
La presentación clínica más habitual es cefalea y vómitos (80%) secundarios a hidrocefalia obstructiva. Muchos de estos pacientes presentan también papiledema secundario.
Diagnóstico y estadificación
La primera exploración diagnóstica dada la presentación clínica suele ser un TC craneal urgente donde se observa habitualmente una masa en fosa posterior con una hidrocefalia secundaria. Para el correcto estadiaje de los pacientes debe realizarse una RM craneal y espinal y citologías seriadas de líquido cefalorraquídeo (LCR).
El diagnóstico de confirmación vendrá definido por la anatomía patológica proveniente de una biopsia o resección tumoral.
El estadiaje prequirúrgico se realiza siguiendo el sistema de estadificación de Chang (ver Tabla 1) y el estadiaje postquirúrgico se realiza según la clasificación por grupos de riesgo que se explicará en el apartado de estrategia terapéutica.
Las principales histologías son el desmoplásico/nodular, el clásico, de nodularidad extensa, de células grandes y el anaplásico. De todas ellas el desmoplásico es el de mejor pronóstico (histología favorable) y el de células grandes y el anaplásico se consideran histologías desfavorables.
Durante los últimos años se han descrito y publicado las diferentes variantes moleculares asociadas a los diferentes espectros clínicos y patológicos de meduloblastoma2.
Estrategia terapéutica
Los pacientes se estratifican en diferentes grupos de riesgo según la edad, la extensión inicial de la enfermedad y la amplitud de la resección quirúrgica, los principales factores pronósticos que van a condicionar el tratamiento.
RIESGO ESTÁNDAR
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> 3 años y < 18 años.
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Afectación tumoral inicial únicamente localizada en fosa posterior (cT1-4M0 de Chang).
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Resección quirúrgica completa.
Pronóstico de supervivencia global a los 5 años: 90% (ver Figura 1)
Tratamiento estándar. Volúmenes y dosis de radioterapia.
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Irradiación craneoespinal a dosis reducida (23,4 Gy en 13 fracciones) según los resultados del estudio de Packer del Children’s Cancer Group (CCG) en 19993.
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Irradiación del lecho tumoral (CTV = lecho quirúrgico más 1 cm de margen respetando barreras anatómicas) hasta una dosis total de 54-55,8 Gy en 30-31 fracciones.
ALTO RIESGO
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< 3 años y adultos
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Resto tumoral postquirúrgico > 1,5 cm2
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Afectación metastásica demostrada por RM y/o citología de LCR
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Pronóstico de supervivencia global a los 5 años: 40% (histórico de los pacientes metastásicos) – 60 ó 70% (dependiendo del esquema de tratamiento y de si el paciente es o no metastásico).
Tratamiento estándar. Volúmenes y dosis de radioterapia.
No hay un tratamiento estándar. Dado el mal pronóstico de estos pacientes se han utilizado durante la última década diferentes estrategias para conseguir mejorar la supervivencia global. Una de ellas incluye un esquema de quimioterapia de inducción (2 ciclos de carboplatino – etopósido) y posteriormente una irradiación craneoespinal y local a altas dosis (concomitante con quimioterapia o no) y quimioterapia posterior de mantenimiento4. Otra estrategia similar es añadir tras la quimioterapia de inducción quimioterapia con thiotepa a altas dosis (con rescate de progenitores) y posteriormente la irradiación y la quimioterapia de mantenimiento. Y por último otra de las estrategias utilizada incluye la radioterapia hiperfraccionada a altas dosis concomitante con quimioterapia5,6. Está pendiente de abrirse un ensayo europeo comparativo de los diferentes esquemas de tratamiento publicados para poder aclarar cuál sería la mejor opción de tratamiento para estos pacientes.
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Irradiación craneoespinal a altas dosis (36 Gy en 20fr).
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Irradiación de la fosa posterior hasta 54-55,8 Gy en 30-31 fr.
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Irradiación del resto tumoral hasta 60 Gy con una técnica lo más conformada posible, bien con radioterapia estereotáctica fraccionada (RTEF) o bien con una sobreimpresión integrada con radioterapia de intensidad modulada (IMRT), dependiendo de la localización, tamaño y volumen a irradiar. Dosis por fracción según técnica utilizada (1,8-2,1 Gy).
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También en algunos esquemas de tratamiento se administra una sobreimpresión sobre las lesiones metastásicas residuales tras la quimioterapia de inducción.
El control de calidad del tratamiento en estos pacientes es básico y fundamental para su supervivencia. Se han publicado recientemente al respecto unas guías de delimitación del volumen craneoespinal7.
EPENDIMOMA
Epidemiología
Son tumores que se originan en las células ependimarias de la pared de los ventrículos. Suponen alrededor del 7% de todos los tumores del sistema nervioso central. Pueden tener una localización infratentorial (2/3 de los casos), supratentorial o espinal.
Presentación clínica
Suele ser superponible a la clínica de debut del meduloblastoma con los síntomas típicos de hipertensión endocraneal. De hecho, el diagnóstico diferencial de una masa en fosa posterior es el ependimoma infratentorial versus meduloblastoma.
Diagnóstico y estadificación
También similar al caso del meduloblastoma, deberá realizarse una RM craneal y espinal completa para descartar diseminación leptomeníngea, aunque el riesgo de esta en el ependimoma es mucho menor que en el meduloblastoma. Se deberán obtener también muestras de LCR.
Se clasifican como ependimomas localizados o diseminados según la presencia o ausencia de diseminación leptomeníngea por imagen o LCR. El diagnóstico vendrá dado por la biopsia o la pieza de resección quirúrgica.
Histología y biología molecular
Las histologías descritas son: el mixopapilar (WHO grado I), el clásico o diferenciado (WHO grado II) y el anaplásico (WHO grado III). Durante los últimos años se han descrito varias variantes moleculares con una correlación clínico-pronóstica y cuyo impacto terapéutico está todavía por definir.
Estrategia terapéutica
En los pacientes con enfermedad localizada el tratamiento estándar es la cirugía con una resección completa, siempre que sea posible, seguida de una irradiación adyuvante del lecho tumoral en la mayoría de los casos (con algunas excepciones: mixopapilar y menores de 12 meses). El tipo de resección quirúrgica es el principal factor pronóstico en estos pacientes.
La dosis que se administrará será 59,4 Gy con un fraccionamiento de 1,8 Gy si el paciente es mayor de 18 meses y está neurológicamente íntegro y no se han realizado más de dos intervenciones quirúrgicas. En caso contrario (< 18 meses, > 2 cirugías o deterioro neurológico) se prescribirán 54 Gy también a 1,8 Gy por fracción. El volumen será el lecho quirúrgico, añadiendo 0,5 cm de margen para obtener el CTV y adaptándolo a las barreras anatómicas de diseminación tumoral, como son el hueso, el tentorio y el tronco cerebral si no estaba infiltrado al inicio. Si la resección no ha sido completa y hay resto medible, posteriormente se haría un boost de 8Gy en 2 fracciones de 4Gy.
Pronóstico de supervivencia global a los 5 años: 70-90% (prácticamente 100% si la resección es completa versus un 40% si es subtotal).
El control local a 5 años: 80% en resecciones completas versus el 40% si es subtotal.
No hay un tratamiento bien definido para aquellos pacientes metastásicos de entrada, dependiendo de la situación clínica y la edad se puede plantear tras la cirugía del primario, tratamiento sistémico seguido de una irradiación craneoespinal y local, a valorar en centros de referencia.
Son muy habituales las recidivas tanto locales como ependimarias o a distancia dentro del neuroeje de los ependimomas, por lo que se han publicado en los últimos años series de casos de re-irradiación en estos pacientes con volúmenes tanto locales como de craneoespinal. Aunque el papel de la re-irradiación en cuanto dosis y volúmenes está todavía por determinar8.
TUMORES DE TRONCO
Epidemiología
Suponen un 10-20% de los tumores del sistema nervioso central en niños. Se pueden subclasificar en varios subtipos según las características radiológicas de la lesión: focal, exofítica, cérvico-medular o difuso. El tumor difuso de tronco (DIPG) supone el 75-80% de los tumores de tronco pediátricos. Las edades al debut suelen estar entre los 5 y los 10 años.
Presentación clínica
Según la agresividad de la lesión la clínica es más o menos florida. La mayoría de los pacientes presentan cefalea, ataxia y algunos pares craneales. Algunos de ellos pueden presentar náuseas y/o vómitos si hay hidrocefalia obstructiva.
Diagnóstico y estadificación
Se debe realizar una RM craneal completa y un estadiaje con RM espinal, aunque las lesiones a distancia en el neuroeje son poco habituales. La biopsia diagnóstica debe realizarse siempre que el neurocirujano no la contraindique. Se clasifican como localizados (la mayoría de los casos) o diseminados.
Estrategia terapéutica
El mal pronóstico de estos tumores asociado a su localización ha hecho que se trate de un escenario favorable para ensayos clínicos. La supervivencia media de estos pacientes es de alrededor de 1 año.
El tratamiento aceptado como estándar es la radioterapia normofraccionada a 54 Gy en 27-30 fracciones a todo el tronco cerebral (desde mesencéfalo hasta bulbo). En caso de tener biopsia y ser un tumor de alto grado se asocia al tratamiento de radioterapia temozolamida concomitante. Actualmente en algunos centros hay ensayos clínicos abiertos para aquellos pacientes biopsiables que estudian el papel de terapias dirigidas a administrar tras la radioterapia con el objetivo de intentar mejorar la supervivencia de estos pacientes.
Una alternativa en pacientes con marcada clínica neurológica (afectación motora, ataxia y pares craneales) de pocos meses de evolución es la radioterapia hipofraccionada, a una dosis total de 39 Gy en 13 fracciones, 4 días por semana de tratamiento. Dicho esquema acorta el tiempo total de tratamiento, con una toxicidad aguda aceptable y con resultados similares al esquema normofraccionado9.
En casos de enfermedad metastásica, se ha propuesto CSI paliativa a 36Gy.
Si existe estabilidad clínica durante >6 meses, se puede re-irradiar a 20 Gy en 10 fracciones de 2Gy.
NEUROBLASTOMA
Epidemiología
Es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la edad pediátrica. La mayoría de los pacientes son diagnosticados durante la infancia (desde menores de 1 año hasta los 10 años). Se origina en las células de la cresta neural que normalmente dan lugar a la médula adrenal y a los ganglios del sistema nervioso parasimpático. La localización más habitual es una tumoración suprarrenal, aunque también puede localizarse en cualquier zona paravertebral.
Presentación clínica
Hay un amplio espectro, desde masa abdominal palpable, hasta astenia, irritabilidad, pérdida de peso, dolor óseo, etc.
Diagnóstico y estadificación
La primera exploración suele ser una ecografía abdominal en los casos en los que se trata de un primario suprarrenal. Como estadiaje una RM de cuerpo entero y una gammagrafía con MIBG para descartar metástasis óseas.
Los pacientes se estratifican por grupos de riesgo teniendo en cuenta diversos factores: la edad del paciente, la biología tumoral y la extensión de la enfermedad (ver tabla 2).
Estrategia terapéutica
El neuroblastoma presenta un amplio espectro de enfermedad en cuanto al comportamiento biológico y su agresividad: desde lesiones indolentes que involucionan sin tratamiento, hasta aquellos pacientes de más alto riesgo en los que a pesar de tratamientos agresivos multidisciplinares la supervivencia a largo plazo es inferior al 50%. Existen varios protocolos de tratamiento para pacientes de alto riesgo que incluyen quimioterapias de inducción intensas con posterior trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, seguidas de tratamiento local (cirugía más radioterapia postoperatoria y para finalizar un tratamiento de ácido retinoico e inmunoterapia de matenimiento10.
En estos protocolos para pacientes de alto riesgo la radioterapia juega un papel mejorando el control local de la cirugía. Se debe administrar entre 60 y 100 días post-trasplante autólogo de progenitores y nunca concomitante con el ácido retinoico o la inmunoterapia. El volumen de tratamiento es el lecho tumoral primario previo a la cirugía y post-quimioterapia más las áreas ganglionares afectas en dicho momento. La dosis a administrar es de 21 Gy en 14 fracciones con la técnica más conformada posible de cara a la protección de ambos riñones. Además, deberá incluirse en el volumen de tratamiento las vértebras adyacentes para reducir al máximo el riesgo de escoliosis.
TUMOR DE WILMS
Epidemiología
El nefroblastoma o tumor de Wilms supone el 10% de todas las neoplasias en niños de entre 1 y 4 años. La edad media de presentación es de 44 meses en la afectación unilateral y de 32 meses en la afectación bilateral.
Presentación clínica
Suele ser el hallazgo de una gran masa abdominal a la palpación de forma accidental por parte de los padres.
Diagnóstico y estadificación
Debe realizarse un RM abdominal para determinar la extensión local y la posible afectación ganglionar regional y un TC torácico para descartar metástasis pulmonares. Los pacientes suelen tener también como primera exploración diagnóstica una ecografía abdominal.
En el protocolo de tratamiento americano el diagnóstico se realiza directamente en la pieza de nefrectomía. En el europeo suele iniciarse el tratamiento de quimioterapia tras la confirmación mediante biopsia.
La estadificación se realiza según el estadiaje postquirúrgico:
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Estadio I: tumor limitado al riñón con cápsula intacta y resección completa.
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Estadio II: tumor completamente resecado con márgenes negativos, pero con invasión de la cápsula renal y de la vasculatura que se extiende más allá del parénquima renal.
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Estadio III: afectación de uno o más ganglios linfáticos regionales, afectación peritoneal, margen de resección afecto (micro o macroscópicamente), extirpación tumoral en más de una pieza o diseminación previa a la cirugía por rotura tumoral o durante la cirugía o la biopsia.
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Estadio IV: metástasis en ganglios linfáticos fuera del abdomen y la pelvis, metástasis hematógenas (pulmón, hígado, hueso, cerebro).
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Estadio V: tumor de Wilms en ambos riñones.
Histología y biología molecular
La anaplasia difusa y la histología blastematosa son factores de mal pronóstico, así como la pérdida de la heterocigosis en los cromosomas 1p y 16q.
Estrategia terapéutica
El tratamiento es multidisciplinar e incluye:
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Quimioterapia neoadyuvante en el protocolo de tratamiento europeo y adyuvante en el americano.
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Cirugía del tumor primario consistente en nefrectomía más extirpación de aquellos ganglios sospechosos de infiltración-
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Radioterapia postoperatoria o adyuvante en aquellos casos con estadio II con histología de alto riesgo y estadio III con cualquier histología.
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El volumen de radioterapia será el lecho tumoral post-quimioterapia y pre-cirugía; salvo en aquellos casos con una infiltración peritoneal difusa o una rotura tumoral pre o intraoperatoria en los que se irradiará todo el abdomen.
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Las dosis de radioterapia serán: 10-21 Gy a 1,5 Gy por fracción si la irradiación es abdominal total ó 14,4 – 25,2 Gy a 1,8 Gy por fracción en el caso de la irradiación únicamente local.
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Radioterapia de consolidación en pacientes metastásicos con buena respuesta a la quimioterapia: irradiación bipulmonar 12-15 Gy en 10 fracciones; hepática (20 Gy); cerebral (25,5 Gy) u óseas (30 Gy).
SARCOMA DE EWING
Epidemiología
Es el segundo tumor óseo primario más frecuente después del osteosarcoma. Tiene un pico de incidencia en la infancia (sobre los 10 años) y otro en la adolescencia (14-20 años).
Presentación clínica
Suele presentarse como una masa palpable con dolor asociado, e incluso impotencia funcional en el caso de que estén localizados en extremidades.
Diagnóstico y estadificación
Se diagnostican mediante una biopsia incisional. La mayoría son tumores localizados al diagnóstico. Para el estadiaje local se requiere una RM de la zona y para descartar la presencia de metástasis a distancia se realizará un PET-TC, un TC torácico y biopsias-aspirados de médula ósea.
Los pacientes se estadían como enfermedad localizada o diseminada según la presencia o no de metástasis a distancia.
Histología y biología molecular
La translocación t (11,22) (q24; q12) es patognomónica del sarcoma de Ewing.
Estrategia terapéutica
Se considera una enfermedad sistémica desde el diagnóstico y la primera maniobra terapéutica en estos pacientes siempre es la quimioterapia. La respuesta a la misma es un factor pronóstico bien definido y reportado en la literatura.
Supervivencia global a los 5 años: 70% en enfermedad localizada versus un 25-30% en los pacientes metastásicos o con recidiva.
La radioterapia tiene un papel de control local junto a la cirugía. Las indicaciones de radioterapia postoperatoria son:
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Mala respuesta a la quimioterapia neoadyuvante definida como necrosis tumoral < 90% en la pieza quirúrgica (tumor viable > 10%).
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Márgenes quirúrgicos afectos o próximos: <5 mm en grasa o musculatura, <2 mm en fascia, <1 cm alrededor del hueso afecto.
El volumen de tratamiento postoperatorio es el lecho tumoral con un margen de unos 2 cm respetando las barreras anatómicas (hueso y fascias), no es necesario incluir la cicatriz quirúrgica si ésta no ha sido contaminada durante la cirugía. Las dosis de irradiación postoperatoria son alrededor de 45 Gy con una posible sobreimpresión de 10,8 Gy sobre las zonas de margen quirúrgico afecto (hasta una dosis total de 55,8 Gy)11,12.
En aquellos pacientes no quirúrgicos se administra un tratamiento de radioterapia radical a dosis de 55,8 Gy como tratamiento local exclusivo.
En los pacientes con metástasis pulmonares está indicada la irradiación bipulmonar (15 Gy en 10 fracciones) ya que aporta un beneficio en supervivencia global en aquellos pacientes con buena respuesta a la quimioterapia previa13.
RABDOMIOSARCOMA
Epidemiología
Es el sarcoma de partes blandas más frecuente durante la infancia. Proviene de las células de la musculatura estriada inmaduras, aunque puede localizarse en cualquier parte del cuerpo dado su origen mesenquimal.
Presentación clínica
Depende de la localización, aunque habitualmente puede presentarse como una masa o tumoración palpable asintomática o con dolor asociado.
Diagnóstico y estadificación
Se realizará una RM de la zona afecta para filiar la extensión local más una RM de cuerpo entero o un PET-TC para el estudio de extensión. También suele realizarse un TC torácico para descartar metástasis pulmonares.
Los pacientes se estadían por grupos de riesgo que se realizan en función de la edad del paciente, la localización tumoral, el tamaño tumoral, la afectación ganglionar o la presencia de metástasis a distancia. El proceso de estadiaje se realiza al diagnóstico y posteriormente tras la cirugía.
Histología y biología molecular
Se han descrito tres subtipos histológicos, dos prevalentes en los pacientes pediátricos (embrionario y alveolar) y uno propio de los pacientes adultos (pleomórfico).
Estrategia terapéutica
La quimioterapia es el primer tratamiento que reciben estos pacientes.
La radioterapia forma parte de la estrategia de control local de la enfermedad. La resección quirúrgica completa no tiene un impacto en la supervivencia por lo que se diseñan de forma habitual estrategias de preservación funcional del órgano afecto. El volumen de tratamiento es el inicial con las adaptaciones anatómicas adecuadas. Las indicaciones y las dosis de radioterapia dependen del estadio postoperatorio y la histología14:
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Grupo I Resección completa, N0.
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Grupo II Enfermedad microscópica o N+.
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Grupo III Resección incompleta inicialmente o enfermedad residual extensa.
RETINOBLASTOMA
Epidemiología
Es un tumor infrecuente que se origina en las células inmaduras de la retina. La mayoría de los casos se presentan en niños menores de 5 años. La edad media al diagnóstico es de 26 meses. En un 20% se asocia a una historia familiar de retinoblastoma y el 13% presentan una mutación genética hereditaria.
Presentación clínica
La presentación clínica más habitual es la leucocoria, que puede ser uni- o bilateral (esta última se da en un tercio de los casos).
Diagnóstico y estadificación
El diagnóstico es clínico y debe ser realizado por un oftalmólogo especialista en pediatría.
Hay varias clasificaciones para el estadiaje descritas. Una de las más utilizadas en la práctica clínica habitual es la Clasificación Internacional del Retinoblastoma que tiene una mayor correlación con los tratamientos actuales:
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Grupo A: tumores intrarretinianos pequeños (≤3mm) fuera de la fovéola y la papila óptica (> 3mm fovéola y >1,5 mm de la papila).
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Grupo B: todos los tumores aislados se limitan a la retina.
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Grupo C: enfermedad local aislada con diseminación subretiniana (a < 3 mm del tumor) o focal vítrea mínimas.
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Grupo D: enfermedad difusa con diseminación vítrea o subretiniana importante.
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Grupo E: tumor que toca el cristalino, tumor que compromete el cuerpo ciliar o el segmento anterior del ojo, retinoblastoma infiltrante difuso, glaucoma neovascular, opacidad de la túnica media causada por hemorragia, necrosis tumoral con celulitis orbitaria aséptica, tuberculosis del globo ocular.
Estrategia terapéutica
El tratamiento es multidisciplinar y debe valorarse conjuntamente con un especialista en oftalmología. La radioterapia está indicada en el tratamiento conservador del ojo, lo cual tiene sentido si ese ojo conserva cierta función visual o potencialmente puede tenerla. Una guía de las recomendaciones según la Clasificación Internacional descrita sería:
