GUÍA DE INDICACIONES CLÍNICAS EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
"Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo aprendo"
B. Franklin
EPIDEMIOLOGIA
A nivel mundial, el cáncer colorrectal representa el tercer cáncer más frecuente[1] y supone el 10% del total de cánceres. En España, según el informe de la SEOM[2] para el 2019 se esperan 44937 casos nuevos (26.746 hombres y 181901 mujeres). El cáncer de recto supone el 30% del total de cánceres colorrectales.
La mortalidad del cáncer de recto se sitúa en el 4,5% de todas las muertes por cáncer en el hombre y en un 5% en la mujer lo que supone un 12,6% y 15,1% respectivamente respecto a la mortalidad global por cáncer.
La supervivencia del cáncer colorrectal ha mejorado en los últimos años en España. En los pacientes diagnosticados durante el periodo 2000-2007, la supervivencia relativa a 5 años estandarizada por edad fue de 56,4% en hombres y de 61% en mujeres[3].
ANATOMIA
Anatómicamente el recto es el segmento terminal del tubo digestivo alojado en la concavidad del sacro.
La distancia al margen anal varía de manera considerable, según se utilice un rectoscopio rígido o uno flexible y de las condiciones anatómicas y posturales del sujeto. Así si se mide la cara anterior, el fondo de saco de Douglas se sitúa a veces a menos de 5 cm del margen anal en la mujer y si medimos la cara posterior, que se apoya sobre el sacro, la distancia desde el margen anal hasta la unión rectosigmoidea es de 18-19 cm.
Una mención especial merece el mesorrecto que, aunque no figura en los tratados de anatomía clásicos, aparece en la literatura quirúrgica en 1982[4]. Se trata de un tejido graso, situado entre la muscularis mucosa rectal y la hoja visceral de la fascia pélvica o “fascia recti” y asienta sobre las tres cuartas partes de la circunferencia rectal infraperitoneal, posterior y lateralmente.
La vascularización arterial del recto se realiza mediante la arteria rectal superior, la arteria rectal media, la arteria rectal inferior y el drenaje venoso se realiza a través de la vena rectal superior y, de manera accesoria por las venas rectal inferior, media y la vena sacra media. Las venas rectales inferiores y medias drenan el canal anal y la parte baja de la ampolla rectal y se dirigen hacia la vena pudenda y la vena ilíaca interna.
El drenaje linfático se realiza por los plexos linfáticos, localizados en la pared rectal bajo la mucosa rectal y anal, y que forman los ganglios perirrectales. En el recto perineal y en la unión anorrectal, ambos de origen ectodérmico, los linfáticos se dirigen lateralmente hacia estructuras perineales a través de los esfínteres, los músculos elevadores y a través la “fascia recti” hacia los vasos ilíacos internos siguiendo los vasos rectales medios. Los linfáticos de la mucosa y de la piel del ano drenan en los ganglios inguinales. Esta particularidad del drenaje linfático del recto inferior explica que las tasas de recidivas pélvicas sean más elevadas para lesiones más bajas.
HISTOLOGIA
La Organización mundial de la Salud clasifica a los tumores del recto en epiteliales y no epiteliales[5] siendo el adenocarcinoma la histología más frecuente, alcanzando casi el 95% del total.
En el caso del cáncer localizado en el ano o en el canal anal, la variante escamo-celulares (epidermoides) constituyen la gran mayoría de los cánceres primarios de ano siendo los tumores cloacogénicos (de células de transición basaloides) un importante subgrupo. Estas dos variantes histológicas están relacionadas con la infección por el papilomavirus humano[6].
FACTORES DE RIESGO
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Factores genéticos: Las alteraciones en la línea germinal sólo representan el 10-15% de todos los cánceres de recto y las entidades más importantes relacionadas con un aumento del riesgo de padecer cáncer de recto son el síndrome de Lynch, la Poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el síndrome de Peutz-Jeghers
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Factores no genéticos: Entre las afecciones más comunes con un aumento del riesgo podemos enumerar: la edad mayor de 50 años, los antecedentes personal de enfermedad inflamatoria del intestino, los antecedentes familiares y personales de cáncer colorrectal, la alimentación, la inactividad física, el tabaco y consumo excesivo de alcohol, la diabetes tipo 2 y los antecedentes de radioterapia[7]
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Durante una etapa de su historia natural el cáncer rectal permanece asintomático y el signo más frecuente es el sangrado rectal acompañado en ocasiones de secreción mucosa. Este sangrado suele ser escaso e intermitente y muchas veces el paciente lo atribuye a hemorroides. Cada vez estamos diagnosticando más cánceres de recto que son asintomáticos y se detectan por la positividad de sangre oculta en heces en una analítica rutinaria o por “sceening”.
Otros signos y síntomas asociados son:
- Cambio en el hábito intestinal: diarrea y/o estreñimiento. La diarrea se produce por el proceso de irritación y el estreñimiento debido a que el tumor está estenosando la luz del intestino y no permite el paso de la materia fecal.
- Tenesmo rectal.
- Síndrome tóxico con astenia, anorexia y adelgazamiento.
- Dolor abdominal, sensación de plenitud o molestia a veces difusa y otras veces localizada.
- Dolor rectal ocasionado por infiltración de estructuras perirrectales.
DIAGNÓSTICO
Las pruebas necesarias para confirmar y estadificar el cáncer de recto son:
- Colonoscopia completa: es la exploración más precisa para el diagnóstico del cáncer de recto ya que permite visualizar la lesión y conseguir material para el estudio anatomopatológico.
- Tomografía axial computerizada TAC: es una técnica imprescindible para el estudio de la invasión locorregional del tumor y para la valoración exacta del número y tamaño de las lesiones metastásicas candidatas a tratamiento oncológico posterior. Su utilidad en el seguimiento de la enfermedad se centra en la detección de metástasis hepáticas, afectación ganglionar y de recidivas locales.
- La ecografía endorrectal: está considerada como la prueba con mayor fiabilidad para valorar el grado de invasión de la pared rectal y está especialmente indicada para tumores precoces. Presenta una mayor limitación, comparada con la RMN pélvica, para la evaluación de la afectación del margen circunferencial lateral y la fascia mesorrectal[8].
- Resonancia Magnética Nuclear (RMN): La RMN es imprescindible para predecir la resecabilidad del tumor, así como determinar que pacientes pueden ser tratados sólo con cirugía[9] y cuales requieren tratamiento neoadyuvante para promover la regresión del tumor[10]. Nos permite visualizar la infiltración tumoral, la presencia de invasión vascular extramural, el grado de penetración del tumor en la pared rectal, la infiltración de la grasa del mesorrecto, la relación del tumor con la Fascia del Mesorrecto y por tanto con el Margen de Resección Circunferencial (MRC) de capital importancia para la cirugía.[11,12].
- Tomografía por emisión de Positrones (PET): Desde el punto de vista del Oncólogo Radioterápico, la utilización de las imágenes y la información aportada por la PET[13] proporciona una herramienta muy atractiva para la delimitación de volúmenes de forma más precisa.
En la tabla 1 se resume las principales indicaciones de las pruebas diagnósticas:
ESTADIAJE:
Se utiliza la clasificación TNM de la AJCC en su octava edición:
HISTORIA NATURAL
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La lesión neoplásica se inicia en la mucosa intestinal, a partir de ahí atraviesa la membrana basal para dirigirse a la muscular propia y posteriormente a la serosa.
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Con cierta frecuencia se observa la presencia de tumores sincrónicos en otras áreas del colon.
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La diseminación a distancia: linfática, hematógena o por implantes peritoneales.
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No suelen presentarse metástasis a distancia sin afectación regional.
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La afectación linfática es de forma ordenada (solo 1-3% de skip metástasis).
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La diseminación hemática:
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en el recto medio y superior por el sistema portal: metástasis hepáticas.
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en el recto inferior a través de venas ilíacas y cava inferior lo que explicaría la posibilidad de metástasis pulmonares sin afectación hepática previa.
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Las localizaciones metastásicas más frecuentes son: hígado, pulmón, cerebro y huesos.
PRONÓSTICO
El pronóstico variará dependiendo del estadio (Tabla 2) y de otros factores como los valores preoperatorios del antígeno carcinoembrionario (CEA), la existencia de depósitos tumorales, el grado de regresión, el estado del margen de resección circunferencial, la invasión linfovascular, la invasión perineural, la inestabilidad de microsatélites, la existencia de mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF.
Existen nomogramas que nos ayudan a conocer el pronóstico y establecer el tratamiento más adecuado:
http://www.predictcancer.org/Main.php?page=RectumFollowUpModel
http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=rectumcancer
TRATAMIENTO
El tratamiento del cáncer de recto, a pesar de que ha cambiado sustancialmente en los últimos años, sigue siendo multidisciplinar. La elección del tratamiento se basa en el estadiaje preoperatorio y en las condiciones del paciente. En cualquier caso, es imprescindible la presentación del caso en los comités de tumores para asegurar la valoración de los distintos especialistas que participan en el tratamiento del cáncer de recto.
CIRUGÍA
La cirugía permanece todavía como el principal tratamiento. En estadios precoces, estadios I, se puede realizar la resección local o resección transanal mientras que en el resto de los estadios se realiza una resección anterior o abdominoperineal dependiendo de la situación del tumor.
La escisión local incluye la exéresis del tumor con un margen libre de al menos 1cm e incluyendo el espesor completo de la pared rectal (hasta la grasa perirrectal). La escisión local del tumor estaría justificada[14] en los T1 N0. Su utilización en los T2 es objeto de debate y a falta de estudios se debería realizar solamente ante contraindicación quirúrgica o por deseo del paciente, debidamente informado, debido al alto riesgo de metástasis linfáticas (entre el 12 y 28%) que presentan estos tumores y las tasas inaceptables de recidivas locales (27-47%)[15].
La resección transanal en pacientes seleccionados, presenta ventajas sobre la escisión local tradicional y parece tener una menor tasa de recidivas locales. Series institucionales y multicéntricas concluyen que la escisión local queda reservada únicamente para algunos tumores T1 y revindicando la necesidad de futuros estudios que evalúen este tipo de resección combinada con un tratamiento adyuvante[16].
Tanto la resección anterior (AR) como la resección abdominoperineal (AAP) tienen como finalidad principal extirpar todo el tumor con unos márgenes adecuados para asegurar el control local. Es mandatorio la extirpación conjunta de los ganglios linfáticos de drenaje para poder realizar un estadiaje postoperatorio correcto que nos determinará la conveniencia de tratamientos adyuvantes, para evitar la diseminación ganglionar que acompaña a estos tumores y para disminuir las tasas de fracaso local[17].
El número de ganglios extirpados que se considera adecuado es de 12 tal como recomiendan el American College of Surgery[18], the American College of Pathology, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)[19] y la American Association of Clinical Oncology (ASCO) for Colorrectal Cancers[20].
La longitud de los márgenes es un tema capital y controvertido[21] y hay estudios[22,23] que demuestran que dejando 1 o 2 cm de margen distal no se compromete el fracaso local ya que se sabe que la extensión intramural del tumor llega hasta 2 cm excepto en los tumores pobremente diferenciados.
Si el margen distal es importante más aún lo es el margen radial[24,25] o circunferencial que se ha mostrado como factor independiente de la recidiva local y de la supervivencia[26], siendo además un factor determinante para indicar la conveniencia o no de un tratamiento neoadyuvante.
La extirpación en bloque del mesorrecto garantiza que se disminuyan a un 5% el índice de recidivas tal como lo demuestran diversos trabajos[27,28]. Hoy en día es el “gold estándar” de la cirugía del recto.
RADIOTERAPIA
La RT ha demostrado su eficacia al disminuir las tasas de recidiva en el cáncer de recto y se puede utilizar de forma postoperatoria (adyuvante) o previo al tratamiento quirúrgico (neoadyuvante) unida o no a quimioterapia (QT).
Estaría indicada en los estadios II y III. En el subgrupo de pacientes localizados en tercio superior y estadiados como T3 N0 M0 con mínima invasión al tejido perirrectal, hay probablemente poco beneficio con la RT adyuvante, pero todavía carecemos de estudios con un nivel de evidencia alto que demuestren que podemos prescindir de la RT en estos pacientes.
En los últimos años se está planteando en casos seleccionados prescindir del tratamiento radioterápico con la utilización de QT neoadyuvante[29].
RADIOTERAPIA POSTCIRUGÍA
Con la publicación en 1990 de los ensayos prospectivos de dos grupos independientes: el Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) y el North Central Cancer Tratment Group se demostró una mejoría, estadísticamente significativa, en cuanto al control local y en la supervivencia global cuando se asociaba la quimioterapia a la radioterapia. Estos resultados llevaron a la publicación en 1991 de la Consensus Conference del NIH[30], en el que se recomendaban el tratamiento combinado con QT (5-FU modulado con Ac Folínico o Levamisol) y RT en aquellos pacientes en estadios II y III intervenidos por cáncer de recto.
A pesar de los magníficos resultados que se consiguen con la TME es arriesgado prescindir de la radioterapia tras la cirugía y numerosos estudios avalan esta afirmación como el trabajo de Kapiteijn y colaboradores[31] publicado en el NEJM en agosto del 2001 en que demuestra que la adición de radioterapia a la cirugía mejora el control local y es superior a la cirugía exclusiva.
La principal ventaja de la radioterapia aplicada tras un tratamiento quirúrgico estriba en que se puede seleccionar los subgrupos de pacientes con mal pronóstico, permitiendo al cirujano la utilización de marcadores radiopacos en aquellas localizaciones que se consideren de mayor riesgo de recidiva.
Como desventaja está que, a pesar de la utilización de mallas, se aumenta la cantidad de intestino delgado que entra dentro del campo de tratamiento, que el tejido es más hipóxico y por lo tanto se disminuye la eficacia de la radiación.
RADIOTERAPIA PRECIRUGÍA
Tres metaanálisis publicados[32-34] (Camma, CRCCG y Figueredo) demuestran que la RT preoperatoria, con dosis efectivas biológicas mayores de 30 Gy, disminuye significativamente el riesgo de fracaso local y la mortalidad global comparándola con cirugía, siendo la reducción absoluta del fracaso local del 8,6% y la reducción absoluta de mortalidad a los 5 años del 3,5%.
En cuanto a la toxicidad, en los ensayos que utilizan la radioterapia preoperatoria con fraccionamiento estándar o con una sola fracción de 5 Gy, no se observa ningún aumento en la mortalidad. En los ensayos que utilizan 5 fracciones de 5 Gy se observó un aumento en la mortalidad preoperatoria cuando se emplearon 2 haces (técnica no utilizada en la actualidad).
La incidencia de complicaciones postoperatorias incluyendo el sangrado, retraso en la cicatrización, dehiscencia de anastomosis y fístulas no se incrementan con la utilización de tratamiento preoperatorio.
Respecto a los efectos secundarios los más frecuentes son la diarrea (grado 3-4 en el 9% de los pacientes), náuseas, vómitos y astenia.
Las ventajas de la utilización de la RT antes de la cirugía son varias:
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Al no estar manipulado el intestino delgado es más móvil y es menos probable que se incluya dentro del campo de irradiación.
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No se incluye la región perineal dentro del volumen a irradiar.
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El tejido está más oxigenado y la vascularización no está alterada mejorando la radiosensibilidad del tumor al disminuir la fracción hipóxica.
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Puede disminuir el tamaño del tumor y conseguir una disminución en el estadio (downstaging), que en la literatura médica alcanzan cifras de alrededor del 30-50%[35] consiguiendo convertir en operables aquellos tumores que previamente a la RT no lo eran. Esto es importante en el caso de tumores grandes, fijos y en aquellos considerados como inoperables al diagnóstico. El trabajo de Minsky[36] muestra que el 90% de los pacientes considerados por el cirujano como irresecables, se convirtieron en resecables con la utilización de un tratamiento combinado con RT y QT consiguiendo tasas muy altas de respuestas completas y tasas de resecabilidad global y completa del 60 y 90% respectivamente.
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Una ventaja cada vez más importante es la conservación del esfínter en aquellos pacientes con tumores en recto inferior. Al disminuir el tamaño del tumor se ganan unos centímetros vitales para la conservación de dicho esfínter. Por otra parte, la utilización de radioterapia permite dejar un margen quirúrgico de 2 cm o menos sin comprometer la recurrencia local, tal como lo demuestran numerosos trabajos publicados [37,38].
El mayor inconveniente es el de tratar a pacientes que no necesitarían un tratamiento adyuvante, esto se consigue resolver seleccionando a los pacientes.
El tratamiento prequirúrgico, con radioterapia con fraccionamiento estándar asociado a quimioterapia, es el tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de recto, especialmente en los casos de pacientes jóvenes con tumores situados en recto medio-inferior y especialmente en los tumores localmente avanzados.
TÉCNICA DE RADIOTERAPIA
Los pacientes se colocan habitualmente en decúbito prono con la finalidad de desplazar cranealmente las asas intestinales debido a la presión que ejerce el abdomen sobre la mesa de tratamiento. Los dispositivos tipo “belly board” (Figura 3) permite proteger aún más las asas intestinales.
La técnica más empleada es la de 3 campos: PA y dos laterales opuestos (Figura 4). Con esta técnica se protege una parte de la vejiga y el intestino delgado, que es el órgano más sensible a la radiación.
1.- Dosis
La dosis de radioterapia administrada varía en función si se hace un tratamiento en 5 sesiones (“short course”) o lo que es más habitual, si se combina con quimioterapia y se administra una dosis entre 45 y 50 Gy en 25-28 sesiones.
En nuestro medio existe una infrautilización del ciclo corto que preferentemente estaría indicado cuando no se puede asociar quimioterapia, en pacientes ancianos o frágiles y en pacientes metastásicos cuando se va a realizar una cirugía rectal.
2.- Regiones anatómicas a irradiar:
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Mesorrecto, tejido adiposo con estructuras neurales y linfo-vasculares que queda englobado por la fascia mesorrectal
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Área pélvica posterior: espacio presacro y el plexo hipogástrico inferior.
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Área pélvica lateral y zona lateral más allá de la fascia mesorrectal.
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Área pélvica inferior: incluye el triángulo anal del periné, esfínter anal, espacio perianal, y la fosa isquiorrectal.
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Área pélvica anterior: órganos pélvicos anteriores al mesorrecto (si hay afectación).
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Ganglios linfáticos.
3.-Determinación de volúmenes de tratamiento
Existen varias guías clínicas para la delimitación de volúmenes. Las más utilizadas son las que proponen la EORTC[39] y la RTOG[40].
Para definir el volumen nos podemos ayudar de guidelines[41] y herramientas de contorneo online como:
Se define los siguientes volúmenes:
- GTV (gross tumor volumen):
Se determina por la palpación o técnicas de imagen, contiene el GTV primario y el ganglionar
GTV-1: tumor + adenopatías
GTV-2: tumor y mesorrecto.
- CTV (clinical target volumen):
CTV: incluye áreas de enfermedad macroscópica (GTV) y localizaciones de enfermedad subclínica. Para cubrir bien el mesorrecto se debe dar un margen de 2 cm en sentido craneal y caudal a la enfermedad macroscópica. Si el tumor afecta al esfínter, al ano o infiltra estructuras pélvicas se deben irradiar también los ganglios ilíacos externos. En caso de tratamiento postoperatorio se incluye el lecho tumoral (definido por clips quirúrgicos o por técnicas de imagen) con el mismo margen de seguridad.
- PTV (Planning Target Volume)
El PTV se obtendrá expandiendo el CTV 1 cm de manera uniforme en todos los niveles pélvicos excepto en aquellos en que coincidan con la vejiga en donde se aumentará el margen a 2 cm.
Habitualmente definimos 2 PTV:
- PTV-1: se genera a partir del CTV + 1 cm. de margen y recibe habitualmente una dosis de 45 Gy a un fraccionamiento de 180 cGy por sesión
- PTV-2: a partir del CTV-2 se administra una dosis de 5.4 Gy si los márgenes son negativos o no se puede excluir el intestino delgado o de 9 Gy si los márgenes son próximos o están afectos y al mismo tiempo se puede excluir intestino delgado
4. Órganos de riesgo
El intestino delgado es el órgano más importante a tener en cuenta en el momento de la planificación. Se contornea la porción de intestino delgado que se encuentra dentro de la pelvis, hasta 2-3 cm. por encima del límite craneal del PTV y por lo tanto deberemos hablar de volumen de órgano y no de porcentaje al no estar contorneado el órgano completo. Siguiendo las tablas de Emami [42] se recomienda que no más de 150 cc reciban una dosis mayor a 40 Gy (V40 < 150 cc). Si se determina las asas intestinales de forma aislada se aconseja que el volumen de intestino que reciba 15 Gy sea menor de 120 cc.
QUIMIOTERAPIA
El fármaco más utilizado es el 5-fluorouracilo (5-FU) y con la publicación del estudio de la Clínica Mayo/NCCTG 86-47-51 que observó mayor eficacia en los pacientes tratados con 5-FU en infusión continua (IC) frente aquellos que recibieron 5FU en bolus junto a la radioterapia[43]. se ha convertido en la forma de administración estándar.
La capecitabina es una fluoropirimidina oral que se absorbe en el tracto gastrointestinal y se convierte en 5-FU. Estudios recientes[44] han demostrado que la capecitabina obtiene unos resultados similares o por lo menos no inferiores a la infusión de 5-FU pero con las ventajas de la administración oral y existiendo una tendencia a la superioridad de resultados con la utilización de capecitabina. De hecho, actualmente la utilización concomitante con RT de la capecitabina es el tratamiento recomendado en las guías más utilizadas. La dosis más utilizada es la de 825 mg/m2 cada 12 horas, 5 días a la semana durante la radioterapia.
Actualmente el tratamiento estándar y recomendado por guías de práctica clínica en pacientes diagnosticados de cáncer de recto localmente avanzados (estadios II y III) consiste en la utilización de radioterapia concomitante con quimioterapia. Últimamente están apareciendo estudios que apoyan la utilización de QT neoadyuvante con el objetivo de incrementar las tasas de respuesta y aumentar la supervivencia.[45,46].
Todos estos hechos han permitido que el tratamiento adyuvante en el cáncer de recto permanezca como una de las mayores controversias en la Oncología y aún hoy en día no esté claramente establecido qué tratamiento es el más adecuado.