CÁNCER DE ENDOMETRIO: CASO CLÍNICO 1

 

 

EXPOSICIÓN

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Paciente de 67 años con antecedentes de menopausia a los 55 años, tres gestaciones, diabetes tipo II e hipertensión arterial. Consulta por cuadro de metrorragia escasa intermitente de dos meses de evolución. En la exploración ginecológica se aprecian unos genitales externos sin lesiones, un cérvix uterino de aspecto atrófico, un útero y anejos normales a la palpación y un estudio citológico de cérvix normal. En el estudio ecográfico transvaginal se aprecia un endometrio hiperecogénico de 7 mm.

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VALORACIÓN EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

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La paciente presenta una metrorragia postmenopáusica. Ante esta clínica es obligatorio descartar patología a nivel endometrial, sobretodo en contexto de factores de riesgo de cáncer de endometrio. Además, la ecografía transvaginal muestra un engrosamiento endometrial y, dado que en mujeres posmenopáusicas el endometrio es atrófico, hace aún más mandatorio descartar cáncer de endometrio. La prueba que aporta un diagnóstico adecuado y, además, con una elevada sensibilidad, es la biopsia endometrial guiada por histeroscopia. En caso de confirmarse la sospecha, el tratamiento de elección del cáncer es la cirugía, administrándose radioterapia y/o tratamiento sistémico de forma complementaria en función de los factores pronósticos después de la cirugía.

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Cirugía:

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El tratamiento de elección del cáncer de endometrio es la cirugía, indicándose adyuvancia mediante radioterapia y/o tratamiento sistémico en función de los factores pronósticos después de la cirugía.

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Actualmente la histerectomía extrafascial con salpingooforectomía bilateral es la técnica de elección y la laparoscopia es considerada el abordaje estándar.

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Existen numerosos estudios retrospectivos y algunos prospectivos que demuestran que la laparoscopia, en comparación con la laparotomía, consigue menor morbilidad quirúrgica, menor estancia hospitalaria, igual supervivencia e igual tiempo libre de enfermedad (13)(14).

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El estudio quirúrgico ganglionar es un tema de debate, aunque actualmente es recomendable dado que permite una precisa estadificación de la enfermedad. No obstante, en estudios prospectivos y randomizados no se ha visto aumento de la supervivencia realizando estadiaje ganglionar quirúrgico. La linfadenectomía pélvica sigue formando parte del estadiaje quirúrgico en la práctica clínica, teniendo en cuenta aspectos como la histología, el grado histológico y hallazgos radiológicos.

 

La linfadenectomíaparaaórtica se realiza en tumores de estadios de alto riesgo, como endometrioides de alto grado, lesiones con invasión muy profunda y enfermedad tipo II (15).

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El aumento de la morbilidad en pacientes a las que se les practica linfadenectomía no es despreciable, ya que el riesgo de presentar linfedema en extremidades inferiores es del 8% al 50%, dependiendo de número de ganglios resecados, extensión de linfadenectomía y la adyuvancia(16). En ese sentido, en la actualidad se ha introducido el estudio del ganglio centinela en la estadificación quirúrgica del cáncer de endometrio con el objetivo de obtener información pronóstica y reducir la morbilidad asociada con la linfadenectomía integral. Un metaanálisis reciente informó tasas de detección superiores al 80%, con una tasa de detección bilateral de ganglios pélvicos del 50% y una tasa de detección paraaórtica del 17%. Los estudios aleatorizados han sugerido que el mapeo del ganglio centinela podría reemplazar con seguridad la linfadenectomía en la estadificación del cáncer de endometrio (17) (18).

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Por otro lado, si el tumor es invasivo, la tipología histológica confiere mal pronóstico o hay sospecha radiológica de diseminación a distancia, además deberá valorarse la omentectomíasubcólica y la toma de biopsias peritoneales aleatorias.

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Radioterapia

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En la última década, las indicaciones de la radioterapia adyuvante se han debatido ampliamente y modificado tras los resultados de varios estudios randomizados y un metaanálisis que han evaluado el papel de la radioterapia externa y la braquiterapia tras la cirugía.

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En cuanto a la radioterapia externa, un estudio noruego evaluó a 540 pacientes con cáncer de endometrio estadio I que recibieron braquiterapia vaginal a recibir radioterapia externa u observación. Los resultados mostraron que las pacientes con tumores grado 3 y >50% de invasión de miometrio tenían mejor control local y mayor supervivencia tras recibir radioterapia externa versus sólo realizar observación.

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Los estudios PORTEC-1 (714 pacientes), ASTEC/EN5 (905 pacientes) y el GOG99 (392 pacientes) evaluaron el beneficio de la radioterapia externa tras la cirugía versus realizar solamente observación, y mostraron una disminución significativa del riesgo de recaída vaginal y pélvica en las pacientes que recibían radioterapia externa a título adyuvante (14% versus 4% en PORTEC-1, p<0.001), aunque no había diferencias entre  grupos en la supervivencia global. Basándose en estos estudios, se indica tratamiento adyuvante con radioterapia en las pacientes de riesgo intermedio-alto, definidas en los estudios GOG99 y PORTEC-1(19).

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En el estudio PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa y la braquiterapia vaginal en el papel de la adyuvancia a la cirugía en 427 pacientes con cáncer de endometrio de riesgo intermedio-alto. La recidiva vaginal a 5 años fue inferior al 2% en ambos grupos y la mayoría de recaídas se asociaron a enfermedad a distancia. No obstante, el grupo que recibió braquiterapia vaginal presentó menor toxicidad y una calidad de vida significativamente mejor en comparación con el otro grupo. Tras los resultados de este ensayo, la braquiterapia vaginal ha reemplazado la radioterapia externa como tratamiento adyuvante estándar para pacientes con factores de riesgo intermedio-alto (20).

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Además, recientemente el análisis a los 10 años de los pacientes dentro del estudio PORTEC-2 reafirma que el tratamiento adyuvante de elección en las pacientes con riesgo intermedio-alto es la braquiterapia vaginal. Asimismo, en dicho análisis la radioterapia externa ha mostrado tener mejor control pélvico en un subgrupo de pacientes con factores de riesgo desfavorables, caracterizados por invasión linfovascular extensa, expresión de L1CAM o mutación de TP53 (21).

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Finalmente, el ensayo PORTEC-4A, actualmente en curso, investiga el uso de marcadores clínico-patológicos, inmunohistoquímicos y moleculares para optimizar el tipo de terapia adyuvante a la cirugía (1).

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En conclusión, el tratamiento adyuvante está determinado según los grupos de riesgo y factores de riesgo asociados.

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A continuación, de forma general y esquemática se describe la terapia adyuvante a seguir en cada caso:

• Bajo riesgo: Observación.

• Riesgo intermedio: Braquiterapia.

• Riesgo intermedio-alto:

  • Braquiterapia.

  • En casos de invasión linfovascular extensa, expresión de L1CAM y mutación TP53, valorar radioterapia externa con braquiterapia secuencial.

• Alto riesgo:

  • Estadios I y II: Radioterapia externa y braquiterapia secuencial.

  • En estadios III y IV: Radioterapia con quimioterapia concomitante y braquiterapia secuencial si márgenes afectos.

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El objetivo de la radioterapia externa es tratar el área de tumor macroscópico o lecho quirúrgico y las cadenas de drenaje linfático regional. En el caso del cáncer de endometrio deben incluirse (22):

• Tercio superior de vagina o toda la extensión distal si hay tumor macro o microscópico conocido en vagina.

• Tejido parametrial.

• Cadenas ganglionares ilíacas externas hasta ganglios obturadores incluidos.

• Cadenas ganglionares ilíacas comunes.

• Cadenas ganglionares paraaórticas, en los casos en los que por estadio y extensión de la enfermedad esté indicado irradiarlas.

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Las técnicas de radioterapia externa más habitualmente usadas son:

• Técnica conformada en 3D, en posición de decúbito supino y utilizando dos campos anteroposteriores y dos campos laterales conformados e isocéntricos.

• Técnica de IMRT, para conseguir una correcta irradiación del volumen blanco con una alta precisión y conformación y al mismo tiempo una mejor protección de los órganos de riesgo. En este caso, se utilizan múltiples campos de irradiación de intensidad modulada y diferente conformación en función de la proyección del volumen blanco y los órganos de riesgo a proteger.

• Técnica de campos múltiples fijos e isocéntricos. Técnica isocéntrica que utiliza más de tres campos centrados sobre un mismo volumen. Se utiliza en aquellos casos en los que debe administrarse más dosis en un volumen más pequeño incluido dentro del PTV1.

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Según la realización la enfermedad residual tras la cirugía, se recomiendan las siguientes dosis de tratamiento:

• Entre 45-50.4 Gy para tratamientos complementarios a la cirugía.

• Entre 60-66 Gy para volúmenes con enfermedad residual poscirugía microscópica o mínima macroscópica.

• Entre 70-70.2 Gy para volúmenes con enfermedad macroscópica.

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El fraccionamiento estándar es 1.8 Gy por fracción diarios en 5 fracciones a la semana.

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En cuanto a las técnicas de braquiterapia, se diferencian dos posibilidades:

• Braquiterapia exclusiva, mediante aplicador vaginal para tratar el tercio superior de vagina.

  • Aplicadores: Ovoides o cilindro.

  • Tasa de dosis:

    • PDR: 50 Gy (dos aplicaciones de 25 Gy), a 0.7 Gy/h, distribuidas en dos aplicaciones separadas en dos semanas.

    • HDR: 21 Gy en 3 fracciones de 7 Gy ó 25 Gy en 5 fracciones de 5 Gy, a 0.5 cm de la superficie, distribuidas en tres aplicaciones a la semana.

• Braquiterapia como sobreimpresión a la radioterapia externa. El objetivo es administrar una dosis de 60 Gy (sumando a la dosis de radioterapia externa: 45-50 Gy).

  • Aplicadores: Ovoides o cilindro.

  • Tasa de dosis (HDR): 1 ó 2 aplicaciones de 5.5-6 Gy.

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Tratamiento sistémico

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La indicación de tratamiento sistémico nace de la necesidad de mejorar las tasas de respuesta en las pacientes con estadios avanzados, tanto en el tipo I como en el II, y en la enfermedad recurrente y metastásica. Sin embargo, no hay un claro consenso sobre el tratamiento estándar en estos grupos de pacientes (23).

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En 2018, el ensayo PORTEC-3 randomizó a pacientes de alto riesgo a recibir radioterapia externa y braquiterapia vaginal adyuvante versus el mismo esquema de radioterapia con cisplatino concomitante, CHT secuencial con Paclitaxel y CBDCA por 4 ciclos. Con una mediana de seguimiento de 60,2 meses, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia global entre los brazos, pero sí una diferencia significativa en la supervivencia libre de recaída a los 5 años: las mujeres en el brazo de quimiorradioterapia combinada tuvieron un 7% más de supervivencia libre de recaída (76% versus 69%, p=0.022). Asimismo, mostraron que el tratamiento combinado aumentaba significativamente la supervivencia libre de progresión a los 5 años un 11% (69.3% versus 58%, p=0.03) en las pacientes con cáncer de endometrio estadio III. La gran mayoría de las recidivas fueron metástasis a distancia (22% versus 28%) y la recurrencia pélvica fue rara. Sin embargo, dada la toxicidad del tratamiento combinado con más eventos adversos de grado 3-4 durante y después del tratamiento y una tasa más alta persistente de neuropatía sensitiva de grado 2 a largo plazo, se concluyó que el tratamiento combinado no puede recomendarse como estándar para la enfermedad en estadios I-II pero sí en la enfermedad en estadio III (24).

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En el estudio GOG-258, 813 pacientes en estadio III ó IVA y tumor residual postoperatorio <2 cm o pacientes con histología serosa en estadios I y II se trataron con CBDCA (AUC 5) por seis ciclos más Paclitaxel (175mg/m2) o con quimiorradioterapia según el protocolo del estudio PORTEC-3. La supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos (tasa de supervivencia global a 5 años del 70% versus 73%). Las recurrencias vaginales (3% versus 7%) y las recurrencias pélvicas y paraaórticas (10% versus 19%) fueron significativamente más frecuentes después de 5 años en el grupo que recibió quimioterapia sola, pero las metástasis a distancia fueron significativamente más raras (27% versus 21%) (23).

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El estudio GOG-249 incluyó a 601 pacientes en estadios I y II con riesgo intermedio-alto o pacientes con tipologías histológicas tipo seroso o célula clara. Recibieron radioterapia pélvica (44 Gy en 25 fracciones ó 54 Gy en 28 fracciones) o braquiterapia vaginal seguida de 3 ciclos de CBDCA (AUC 6) y Paclitaxel 175 mg/m2. La supervivencia global a los 3 años (91% versus 88%) y el número de recurrencias vaginales y de metástasis a distancia (18% versus 18%) fueron similares en ambos grupos después de 5 años. Las recurrencias pélvicas y paraaórticas fueron más frecuentes en el grupo de braquiterapia y quimioterapia combinadas (4% contra 9%) al igual que la toxicidad (eventos de grado 3 ≥ en el 62% versus 11%) (23).

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Por lo tanto, los estudios PORTEC-3, GOG-258 y GOG-249 no permiten extraer recomendaciones concluyentes sobre el uso de la radioterapia y quimioterapia adyuvantes.

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Los esquemas habituales de tratamiento sistémico como terapia adyuvante usados en la práctica clínica son los siguientes:

• Quimioterapia concomitante a la radioterapia:

  • Cisplatino 50 mg/m2 cada 28 días el día 1 y el día 28 del tratamiento radioterápico.

  • Taxol 175 mg/m2 con Carboplatino AUC 5 cada 3 semanas por 4 ciclos posteriores a finalizar la radioterapia.

• Quimioterapia exclusiva:

  • Taxol 175 mg/m2 con Carboplatino AUC 5 cada 3 semanas por 4-6 ciclos.

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En cuanto a los pacientes con enfermedad diseminada, deben considerarse tres supuestos:

• Paciente con el primer diagnóstico de cáncer de endometrio con sospecha de enfermedad localmente avanzada, en la que se constata en el momento de la cirugía la presencia de enfermedad diseminada metastásicaintraabdominal.

• Paciente con el primer diagnóstico de cáncer de endometrio con estudio de extensión que confirma la presencia de enfermedad a distancia.

• Paciente con diagnóstico de cáncer de endometrio tratada y con periodo libre de enfermedad, que hace su primera recurrencia en forma de metástasis a distancia.

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En los tres supuestos las pacientes son susceptibles de tratamiento sistémico, con la única diferencia de que en el primer caso se intentará una cirugía de máximo esfuerzo con exéresis del máximo volumen tumoral posible.

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El tratamiento sistémico se basará en quimioterapia u hormonoterapia. Su elección dependerá del tipo histológico, la expresión de receptores hormonales, de las líneas previas recidivas por la paciente y de su performance status.

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• Tratamiento sistémico de la enfermedad metastásica:

  • Quimioterapia:

    • Primera línea: Taxol 175 mg/m2 con Carboplatino AUC 5 cada 3 semanas por 6 ciclos.

    • Segunda línea: Cisplatino 50 mg/m2 con Adriamicina 60 mg/m2 cada 3 semanas por 6 ciclos.

    • Si no tolera la combinación:

      • Carboplatino AUC 5 cada 3 semanas por 6 ciclos.

      • Adriamicina 60 mg/m2 cada 3 semanas por 6 ciclos.

      • Taxol 80 mg/m2 semanal por 6 ciclos.

  • Hormonoterapia:

    • Primera línea:

      • Acetetato de medroxiprogesterona 200 mg/día.

      • Acetato de megestrol 160 mg/día.

    • Segunda línea:

      • Tamoxifeno 20 mg/día.

    • Tercera línea:

      • Inhibidores de la aromatasa (Anastrozol o Letrozol).