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EPIDEMIOLOGÍA

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El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna de origen ginecológico más frecuente en el mundo occidental, representado el sexto tumor maligno más común en todo el mundo y el cuarto en mujeres tras el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal. A nivel mundial se estima que se diagnostican 320.000 nuevos casos anualmente, con una mayor tasa de incidencia en los países desarrollados (5,9%) en comparación con los países en vías de desarrollo (4,0%), aunque la mortalidad específica es mayor en este último (1).

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El aumento de la incidencia del cáncer de endometrio en Europa y EEUU podría estar relacionado con las altas tasas de obesidad, síndromes metabólicos y la inactividad física, representando éstos los principales factores de riesgo, así como el aumento de la esperanza de vida. Por el contrario, en los países en vías de desarrollo la dificultad al acceso a una atención médica adecuada condiciona un aumento en la mortalidad específica en estos territorios.

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La edad más habitual de diagnóstico es entre los 50 y 70 años. Se diagnostican aproximadamente el 86% de los casos en mujeres posmenopáusicas y el 14% restante en mujeres premenopáusicas. Del total, tan sólo el 5% de los casos se diagnostican en pacientes menores de 40 años de edad.

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FISIOPATOLOGÍA

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El cáncer de endometrio es una proliferación anormal de las células epiteliales de las glándulas endometriales. Al igual que el resto de tumores malignos, es una enfermedad genética con las siguientes características (1):

  • En un 95% de los casos, las alteraciones genéticas que conducen a la progresiva transformación de la célula normal en una célula tumoral se producen en la célula endometrial diferenciada, tratándose de alteraciones genéticas no hereditarias. En dicho contexto se han establecido una serie de factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad, siendo el factor de riesgo principal la exposición continua del endometrio a estrógenos. La exposición a estrógenos exógenos (THS, tamoxifeno, etc.) así como todas las condiciones que conllevan una secreción incrementada de estrógenos endógenos o a un aumento del tiempo de exposición del endometrio a los mismos (obesidad, menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad, anovulación, tumores ováricos) son factores de riesgo del cáncer de endometrio.

  • Por otro lado, en un 5% de los casos las pacientes presentan alteraciones genéticas en la línea germinal que predisponen a diferentes tipos de cáncer. Las mutaciones en genes de alta penetrancia son poco frecuentes en la población general, pero confieren un riesgo relativo elevado de desarrollar la tumorogénesis. Estas alteraciones pueden transmitirse a generaciones posteriores y son la base de la predisposición hereditaria al cáncer. Hasta la fecha se han descrito diferentes genes de alta penetrancia que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio, entre los que destacan el gen PTEN, responsable del síndrome de Cowden, y los genes reparadores del DNA MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 (missmatchrepair genes), relacionados con el síndrome de Lynch tipo 2 o HereditaryNonpolyposisColorectalCancerSyndrome (HNPCC).

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La clasificación vigente de la WorldHealthOrganization (WHO) contempla siete diferentes subtipos histológicos (2):

  • Carcinoma endometrioide (75%): adenocarcinoma; variantes de adenocarcinoma (con diferenciación escamosa; variante secretora; variante villoglandular y variante de células ciliadas).

  • Adenocarcinoma mucinoso (1-9%).

  • Adenocarcinoma seroso (<10%)

  • Adenocarcinoma de células claras (<5%).

  • Carcinoma indiferenciado.

  • Tumores neuroendocrinos.

  • Carcinoma mixto (carcinoma compuesto de más de un tipo, con al menos el 5% de cada componente).

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Aparte de la clasificación del carcinoma endometrial, el carcinoma del endometrio comprende tumores epiteliales mixtos y mesenquimatosos, que incluyen:

  • Adenomioma.

  • Adenomiomapolipoide atípico.

  • Adenofibroma.

  • Adenosarcoma.

  • Carcinosarcoma.

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En los últimos 30 años, el cáncer de endometrio se ha clasificado en dos subtipos según el modelo dualístico de Bokhman, caracterizados por diferentes características histológicas, expresión de receptores hormonales y comportamiento clínico (véase Tabla 1) (1):

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  • El cáncer de endometrio tipo I (variantes endometrioides y mucinosas) es el más frecuente (aproximadamente 70% de los casos). Está relacionado con un exceso de estimulación de estrógeno y puede surgir de una hiperplasia atípica. Los fenómenos genéticos típicamente implicados son alteraciones en el gen K-Ras y la inestabilidad de microsatélites. Las pacientes asocian un estado de hiperestrogenismo por la presencia de factores de riesgo cardiovascular, como obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus o dislipemia. Generalmente se diagnostican en estadios tempranos y presentan un pronóstico relativamente favorable.

  • El cáncer de endometrio tipo II es menos frecuente (cerca de 30%). Es normalmente estrógeno-independiente y habitualmente se desarrolla sobre una base de atrofia uterina. Las alteraciones genéticas que habitualmente juegan un papel son la amplificación her2/neu y mutaciones de TP53. Normalmente son poco diferenciados (células claras, seroso, carcinosarcoma y variantes indiferenciadas). Es habitual en mujeres posmenopaúsicas que no presentan hiperestrogenismo, por lo que no se asocia a factores de riesgo cardiovascular. Se diagnostican en estadios avanzados, generalmente son más agresivos y tienen un pronóstico más desfavorable.

Recientemente, los análisis del CancerGenome Atlas(3), centrados en los subtipos endometrioide y seroso, han resaltado la heterogeneidad de esta enfermedad tras identificar cuatro subgrupos moleculares. Cada uno de los cuatro grupos fue denominado por su principal característica (véase Tabla 2):

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  • POLE ultramutado: Es el subgrupo menos frecuente, definido por mutaciones inusualmente altas en el dominio de la exonucleasa POLE. El 60% de los cánceres de endometrio con POLE ultramutado son lesiones endometrioides de alto grado y el 35% albergan mutaciones TP53. Asocia un pronóstico favorable.

  • Inestabilidad de microsatéliteshipermutado (MSI): Presentan alta inestabilidad de microsatélites. Aproximadamente el 30-40% de los tipos endometrioides muestran pérdida de proteínas reparadoras del DNA (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2); en casos esporádicos es secundario a la hipermetilación del promotor MLH1 y en el síndrome de Lynch hereditario puede ser causado por mutaciones en cualesquiera de los genes de reparación del DNA. Asocia un pronóstico intermedio.

  • Bajo número de copias (CNL): Caracterizado por presentar estabilidad de microsatélites, bajo número de copias y una alta frecuencia de mutaciones en CTNNB1, un gen crítico para mantener los revestimientos del endometrio. Asocia un pronóstico intermedio.

  • Alto número de copias (CNH): Presenta un alto número de copias y mutaciones en TP53. Incluye la mayoría de los cánceres de endometrio serosos y el 25% de los cánceres de endometrioides. Asocia un pronóstico desfavorable.

SINTOMATOLOGÍA

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El diagnóstico del cáncer de endometrio generalmente ocurre en estadios iniciales al ser presentada una clínica precoz en forma de metrorragias en el 75-80% de las pacientes (1). Éste es el síntoma de presentación inicial más frecuente y se detecta como una metrorragia posmenopáusica, o como una hipermenorrea o como pérdida intercíclica en la paciente premenopáusica (en las pacientes premenopáusicas debe descartarse si la metrorragia puede ser de origen disfuncional u hormonal). Tumores en estadios más avanzados pueden asociar dolor pélvico, hematuria, sangrado rectal y linfedema de los miembros inferiores.

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DIAGNÓSTICO

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Habitualmente se aplican los procedimientos diagnósticos cuando aparecen síntomas sospechosos de patología endometrial o si la paciente presenta factores de riesgo importantes. Ante un signo de sospecha se seguirá el siguiente procedimiento de estudio (1) (véase Figura 1):

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  • Historia clínica: Deben recogerse los antecedentes familiares, los antecedentes patológicos, la clínica y el tiempo de evolución.

  • Exploración ginecológica: Da una primera aproximación de la extensión local de la enfermedad y la valoración de la vía de abordaje quirúrgico.

  • Ecografía transvaginal: Orienta en cuanto al tamaño tumoral, la infiltración miometrial y cervical y la afectación anexial. Asimismo, permite descartar patología orgánica (miomas, pólipos) y medir el grosor endometrial en un corte longitudinal. En cuanto a éste, si la línea endometrial es homogénea y tiene un grosor menor de 5 mm, puede evitarse la práctica de una biopsia endometrial (5).

  • Biopsia endometrial: Da el diagnóstico de confirmación, con el tipo y grado histológicos pertinentes. Se debe realizar cuando haya una sospecha clínica y ecográfica de la patología o en caso de clínica persistente, aunque el resultado de la ecografía sea de baja sospecha. Existen diversas posibilidades para tomar la muestra, fundamentalmente la biopsia dirigida con control por histeroscopia sobre el tejido patológico y la biopsia por aspiración. Normalmente, ambas técnicas pueden efectuarse de forma ambulatoria y sin necesidad de anestesia.

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El estudio de extensión tiene un papel importante para establecer grupos de riesgo de recurrencia y definir el manejo quirúrgico. Se recomienda realizar una radiografía de tórax dado su bajo coste y disponibilidad para la detección de metástasis pulmonares. Asimismo, puede complementarse con un TC de tórax. La resonancia magnética pélvica es el mejor método diagnóstico para evaluar la invasión miometrial, la infiltración cervical y la detección de metástasis ganglionares, por lo que es la mejor técnica para el estadiajeprequirúrgico. Algunos estudios sugieren que la ecografía transvaginal realizada por un radiólogo experto tiene la misma precisión que la RM para valorar invasión miometrial y/o cervical; no obstante, no puede valorar la afectación ganglionar (6) (7). 

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El impacto de la PET-TC es especialmente importante en la detección de metástasis a distancia, donde es superior al resto de técnicas. Del mismo modo, la PET-RM permite aún mayor exactitud diagnostica en el estudio del tumor primario al combinar la excelente resolución espacial y de contraste de la RM con una técnica metabólica tan sensible como la PET, si bien no ofrece clara ventajas clínicas.

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Kitajimaet al(8) analizaron el valor diagnóstico de la fusión PET-RM en la recurrencia intrapélvica de tumores ginecológicos demostrando que la sensibilidad global al unir recurrencia local, ganglionar y ósea era superior en la PET-RM frente al PET-TC, si bien para la recurrencia local aislada la PET-TC y la PET-RM mostraban similar precisión.

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El papel del cribado en la población general no está establecido actualmente (9), pudiéndose recomendar a grupos de alto riesgo, como las pacientes con síndrome de Lynch tipo 2 con deseo genésico. En estos casos, la vigilancia endometrial se realiza mediante biopsia por aspiración y ecografía transvaginal a partir de los 35 años (anualmente hasta la histerectomía).

 

La cirugía profiláctica (histerectomía y salpingooforectomía bilateral), preferiblemente con un abordaje mínimamente invasivo, debe discutirse a la edad de 40 años como opción para las portadoras de la mutación para prevenir el cáncer de endometrio y ovario.

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ESTADIFICACIÓN

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El objetivo de la estadificación es estratificar a las pacientes en diferentes grupos para estandarizar manejo terapéutico. La estadificación vigente del cáncer de endometrio se realiza siguiendo la estadificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la clasificación de la FIGO revisada en 2009 (10) (véase Tabla 3). 

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Están fundamentadas en una estadificación quirúrgica e incluye la evaluación de la invasión miometrial, locorregional y enfermedad metastásica(11).

Esta estadificación permite:

  • Establecer un adecuado pronóstico de la enfermedad para cada paciente.

  • Conocer las pacientes que presentarán un mayor riesgo de recurrencia y que se beneficiarán de tratamientos adyuvantes.

Se han identificado factores pronósticos (12) no incluidos en las clasificaciones de la FIGO o de la AJCC que evalúan el riesgo de recurrencia en la enfermedad: tipo histológico, grado histológico, invasión miometrial, invasión del espacio linfovascular y edad.

De este modo, las pacientes pueden dividirse en las siguientes categorías de riesgo según los de factores pronósticos mencionados previamente:

  • Bajo riesgo:

    • Estadio I tipo endometrioide grado 1 ó 2 con invasión miometrial inferior al 50% y sin invasión del espacio linfovascular.

  • Riesgo intermedio:

    • Estadio I tipo endometrioide grado 1 ó 2 con invasión miometrial inferior al 50% y con invasión del espacio linfovascular.

    • Estadio I tipo endometrioide grado 1 ó 2 con invasión miometrial superior al 50% y sin invasión del espacio linfovascular.

    • Estadio I tipo endometrioide grado 3 con invasión miometrial inferior al 50% y sin invasión del espacio linfovascular.

  • Riesgo intermedio-alto:

    • Estadio I tipo endometrioide grado 1 ó 2 con invasión miometrial superior al 50% y con invasión del espacio linfovascular en paciente con edad superior a 60 años.

    • Estadio I tipo endometrioide grado 3 con invasión miometrial inferior al 50% y con invasión del espacio linfovascular en paciente con edad superior a 60 años.

    • Infiltración glandular endocervical.

  • Alto riesgo:

    • Estadio I tipo endometrioide grado 3 con invasión miometrial superior al 50% y/o invasión del espacio linfovascular.

    • Estadios II, III y IV tipo endometrioides.

    • Tipo no endometrioide.

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ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO

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